基于基因型指导的药物剂量调整.ppt

Pharmacogenomics-Based Dosing 王会娟 2009-03-26 askyourself@126.com 个体化用药的历史演化…….. Personalized Medicine – Transitional Definition Personalized Medicine - New Definition Personalized Medicine - Ultimate Definition 药物基因组学指导下的剂量调整 PK/PD 与临床给药方案的设计 药物的体内过程 基本药动学理论 药动学研究血药浓度随时间改变的规律，用定量的方法来说明药物的体内过程，药物血药浓度的高低取决于药物的吸收、分布和消除，是随时间改变的动态变化过程。它可以用一些独立的药动学参数来描述。 药动学参数是临床制订合理化给药方案的主要依据之一，根据药动学参数的特性，设计和制订安全有效的给药方案，包括给药剂量、给药间隔和最佳的给药途径等；针对不同的生理病理状态，制定个体化给药方案，提高用药的安全有效性。此外，这些参数还有助于阐明药物作用的规律性，了解药物在体内的作用和毒性产生的物质基础。有些参数还是评价药物制剂质量的重要指标，在药剂学和新药的开发研究中常常被用于制剂的体内质量评价。 药峰时间(tmax)和药峰浓度(Cmax) 药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值称为药峰浓度，达到药峰浓度所需的时间为药峰时间。两者是反映药物在体内吸收速率的两个重要指标，常被用于制剂吸收速率的质量评价。 血药浓度曲线下面积（area under the curve, AUC） AUC表示血药浓度-时间曲线下面积，它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度,与给药剂量成正比。AUC可用梯形面积法按下式进行估算： 表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd) 表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量（A)与血药浓度(C)相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为L或L/kg 。 A=Vd·C 药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。 等量的药物进入人体后，表观分布容积大的药物血药浓度较小。 消除速率常数(elimination rate constant, k)和消除半衰期（half life time, t1/2） K 是药物从体内消除的一个速率常数，而消除半衰期是指血药浓度下降一半所需的时间，两者都是反映药物从体内消除速度的常数，且存在倒数的关系，由于后者比前者更为直观，故临床上多用t1/2来反映药物消除的快慢,它是临床制定给药方案的主要依据之一。 按一极消除的药物的半衰期和消除速率常数之间的关系可用下式表示： 清除率（clearance,CL） 是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，其单位为L/h或L/h/kg，表示从血中清除药物的速率或效率，它是反映药物从体内消除的另一个重要的参数。清除率CL与消除速率常数k和分布容积之间的关系可用下式表示： CL= k ? Vd 清除率不受体内药量改变的影响，反应体内各器官消除药物的总的能力。 CL=CLr+CLh+CLo CLr、CLh、CLo分别为肾清除率、肝脏清除率和其他器官的清除率。 清除率受个人的肝脏、肾的生理状态、肝药酶的遗传因素、病理因素、药酶的诱导剂和抑制剂等多种因素的影响，是决定药物在体内的有效血药浓度的重要参数。 稳态血药浓度（drug concentration at the steady state ,Css） 临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血药浓度，随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态(steady state)水平, 此时给药速率等于药物排泄速率。若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动，临床要求稳态血药浓度的波动要落在治疗窗范围。 药动学参数与给药方案设计 治疗窗（therapeutic window ）：最小有效血药浓度和最小中毒血药浓度之间的范围称为治疗窗。治疗窗的宽度依药物特性和治疗目的而异。 个体化用药的目标是根据具体病人的实际情况设计治疗剂量，使血药浓度维持在治疗窗的范围之内。 负荷剂量（(loading dose,LD) 对于一些半衰期较长的药物而言要达到稳态浓度需经过较长的时间，而临床上一些急重病人必须得到及时的治疗，为使药物迅速达到稳态浓度，常采用负荷剂量(loading