探讨TGFβ1、TGFβRⅡ、p27及CyclinE在CA发病过程中的作用.pdfVIP

华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 探讨 TGFβ1、TGFβR Ⅱ、p27 及 Cyclin E 在 CA 发病过程中的作用 研究生 陈方元 导 师 徐祖森教授 前 言 尖锐湿疣(Condyloma Acuminatum, CA)是由人感染乳头瘤病毒(HPV)后所致 的皮肤粘膜良性赘生物，主要通过性接触传染，是我国常见的性传播疾病之一。 其主要发病机制为病毒侵犯上皮细胞后引起细胞周期的异常变化，导致细胞过度 [1] 增生。HPV对人类皮肤、黏膜具有高度亲嗜性，近期已鉴定出约118种 。高危型 HPV16、18、31可能导致宫颈癌、食管鳞癌、肺癌等，而低危型HPV6、11除可导 致尖锐湿疣还与阴茎癌密切相关。研究发现HPV只能在完全分化的鳞状上皮细胞 中增殖，其中增殖性的病毒DNA只可在表皮棘细胞层及颗粒层合成，然而病毒衣 壳蛋白合成及病毒颗粒的装配则只发生于最终分化的棘细胞层上方及颗粒细胞 层。当HPV进入基底细胞后，病毒脱去外层的衣壳蛋白，而后病毒DNA穿入到细胞 核内，引起细胞迅速分裂。在HPV DNA复制过程中，HPV DNA复制随宿主细胞分裂 而分裂，并同时伴有病毒颗粒的增殖及扩散。随着基底细胞分化成熟，在由基底 层细胞向角质层细胞移行的过程中，病变也相继在表皮的棘细胞层和颗粒细胞层 出现。说明可能是HPV感染后促进了细胞周期的运行，导致上皮细胞的增生变化。 转化生长因子β（Transforming growth factorβ TGFβ）对细胞周期具有 一定的调控作用。TGFβ对细胞周期的影响是通过抑制周期循环蛋白依赖性蛋白 激酶活性及调节这些激酶活性的周期循环蛋白来实现的,其结果是抑制S期的起 始。TGFβ1是TGFβ超家族的成员之一，由2条具有112个氨基酸的相同多肽链经 3 道尔顿,其基因定位于染 由二硫键相连的二聚体构成,相对分子质量是25×10 色体19q13.1。TGFβ1 发挥 作用的信号通路包括TGFβ1、TGFβ受体 (Transforming growth factorβreceptor TGFβR)、Smads蛋白及转录调节的靶 基因。基本过程分为两个步骤: TGFβ1 先与TGFβRⅡ结合后进而使TGFβRI磷酸 5 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 化,后者激活Smads蛋白; Smads蛋白则负责装配由多个亚基构成的转录复合物, 由胞质转移到胞核,而后与转录因子互相作用,调节基因的转录。TGFβ1 需通过 其通路发挥生物学效应,通路中任何元件异常都可导致紊乱,而影响TGFβ1 生物 学功能。TGFβRⅡ 是TGF-β信号转导通路中的重要分子，TGF-β1需通过与其结 合而发挥作用。 同时，p27是细胞周期素依赖性激酶抑制因子(cyclin - dependent kinase inhibitor CKI)，负性调节细胞周期。细胞周期素E（Cyclin E）是细胞周期G1 后期表达的细胞周期蛋白，参与细胞周期G1期向S期转换调节，其过度积聚可导 [2] 致基因突变及扩增，促进细胞分裂增殖 。 TGFβ1, TGFβRⅡ，p27和Cyclin E在尖锐湿疣发生发展的过程中具有重要 的作用。本研究检测四者在尖锐湿疣皮损中表达情况，旨在进一步探讨其表达在 尖锐湿疣发病中的意义。