第三章 镇静催.doc

第三章 镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 镇静催眠药 一、镇静催眠药分类： ????按化学结构可分为苯二氮卓类、巴比妥类、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。 类（Benzodiazepines） ????苯二氮类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。??（一） 基本结构及其化学命名法*：?????苯二氮类具有以下基本结构 ????化学名：1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮 ????额外氢的标明法*：杂环母核均含有最大数目的非累积双键，当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时，即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢，用斜体大写的H标明额外氢，????H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体。例如： （二） 苯二氮类药物的发展概况： ????氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）1960年首先于用于临床。地西泮（Diazepam，安定，Valium），作用强于氯氮，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam，氯硝安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。 ????地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，已开发成药物用于临床的有奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟安定）、替马西泮（Temazepam，羟安定）、劳拉西泮（Lorazepam，去甲氯羟安定）。 ????在苯二氮环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如艾司唑伦（Estazolam，）、阿普唑伦（Alprazolam，）、三唑伦（Triazolam）等。 ????此外，在1，2位并合咪唑环，如咪达唑伦（Midazolam）在4,5位并入四氢噁唑环例如卤噁唑仑（Haloxazolam）等，均使作用增强。将苯二氮的苯核用噻吩环置换，仍保留苯二氮类的作用，如依替唑仑（Etizolam）和溴替唑仑（Brotizolam）。 （三） 苯二氮类药物的构效关系 ????1． 均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮-2-酮母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 ????2．1位N上引入甲基可增强活性，3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（NO2 Br CF3 Cl）能增强生理活性，5位苯环的2′位引入吸电子基团可使活性增强。当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。 ????3． 在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。 ????化学名：7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮????性质： ????1． 遇酸(或碱液)受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。 ????水解时在1,2位、 4,5位间开环，两过程平行进行。4,5位开环为可逆性水解，当pH提高到中性时又重新环合。当7位和1、2位有强吸电子基团（氯原子、硝基、三唑环等）存在时，例如：地西泮、硝西泮、艾司唑仑等，口服后药物在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5位上进行，当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环成原药，因此对生物利用度无影响。 ????2． 地西泮溶于硫酸后，在紫外光灯(365mm)下显黄绿色荧光。 ????地西泮用作抗焦虑药、也用于抗癫痫和抗惊厥。 （五） 奥沙西泮(Oxazepam) ????化学名：7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 ????性质：奥沙西泮在酸中加热被水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，显重氮化-偶合反应，生成橙红色偶氮化合物沉淀。（可与地西泮相区别）。 ????奥沙西泮为地西泮的体内活性代谢物，副作用小，用作抗焦虑药。 ?????化学名：6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂 ???? 性质：艾司唑仑加盐酸煮沸，放冷后显重氮化-偶合反应（芳香第一胺鉴别反应）。 ????艾司唑仑用作抗焦虑药、也用于抗癫痫。 ????巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸，Barbituric Acid）的衍生物。巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。通常按作用时间将它们分为四种类型：长时间（4-12h）如苯巴比妥（Phenob