5－周红—APS血栓形成机制.ppt

抗磷脂综合征血栓形成机制 内容提要 APS 概念 APS 诊断标准 抗磷脂抗体及b2糖蛋白I APS 血栓形成机制 b2GPI 受体及其信号通路 APS 研究展望 APS 临床表现 APS 的诊断 以癫痫为首发症状的抗磷脂抗体综合征1例报道 患者, 女, 42岁, 发作性四肢抽搐两年, 发作时意识不清，诊断为“癫痫”。 实验室检查: 抗核抗体、抗-RNP、抗-Sm、抗-SSA、抗-SSB、抗-JO-1、抗-SCL-70及抗双链DNA均为阴性。 抗心磷脂抗体(ACA)两次均为强阳性, 狼疮抗凝物(LA)阳性, 头颅CT: 左侧颞叶放射冠区脑梗死, 右侧半卵圆中心软化灶。头颅CTA: 左侧大脑中动脉多条分支狭窄, 部分分支闭塞, 右侧大脑中动脉侧裂池段节段性狭窄。心脏彩超: 二尖瓣增厚, 后叶赘生物(10 mm×6 mm)并中度关闭不全。 诊断: 根据患者临床表现及实验室检查结果,诊断为抗磷脂抗体综合征。 抗心磷脂抗体(ACL) 1983年,由Harris等发现,为一种标志抗体。 这类抗体与LA是二组不同的物质，且与之存在着交叉反应。 研究发现ACL是诊断APS更敏感的指标。 进一步研究发现ACL与阴性电荷的磷脂, 如磷脂酰丝氨酸(PS) 以及磷脂酰甘油酯(PG)等存在交叉反应, 故将ACL称为抗磷脂抗体(APL), 将与这类抗体有关的疾病称为抗磷脂综合征(APS)。 抗β2GPI抗体 1990年McNeil发现用离子交换及磷脂亲和纯化的ACL不能在无小牛血清的ELISA反应系统中与反应板上的心磷脂结合，当反应系统恢复血清成分后，ACL也恢复与心磷脂结合的活性，成分分析表明起这种作用的是血清中的磷脂结合蛋白-β2糖蛋白I(β2-glyooprotein I，β2GPI)。近年来研究表明，抗β2GPI抗体与APS血栓形成强相关。 beta2糖蛋白I (b2GPI) 别称: APOH，1961年发现 基因: 17q23 , mRNA 约112 kb 部位: 血浆，平均含量约0.2mg/ml 组成: 326氨基酸残基，分子量约为50kD 功能: 凝血及免疫 (APS等自身免疫性疾病及一些感染性疾病相关) 生理学功能尚未完全阐明 b2GPI结构 形状: 鱼钩状 组成: 4个补体调控蛋白序列（CCP1-CCP4） 和一个V区组成． 侧链: 4个糖基侧链，CCP3(3), CCP4(1) b片层（蓝） ：CCP2(6); CCP1,3,4(7)；V区(4) 螺旋(红） ：V区(2) a螺旋（263-266） 310螺旋（320-322） b2GPI结构的二种形式 b2GPI可能的生理功能 参与免疫防卫 参与凝血调节 参与纤溶调节 清除凋亡细胞 血管生成调节 凋亡细胞清除障碍假说 SLE病人的凋亡细胞清除出现问题 遗传学易感个体针对凋亡细胞表面结合的分子产生 免疫反应 APS中凋亡细胞的PS结合b2GPI和凝血酶原和Annexin A2 凋亡细胞清除出现问题凋亡细胞增多 抗b2GPI和凝血酶原和Annexin A2抗体产生 b2GPI自身反应性T细胞假说 APS的抗体主要为低亲和力的IgG2型抗体 APS和健康人存在b2GPI自身反应性T细胞 b2GPI/PS复合物被抗原递呈细胞递呈隐蔽表位 凋亡清除障碍时b2GPI结合PS可能抗原递呈提供基础 b2GPI自身反应性CD4+/HLA II被抗原递呈细胞活化 IL6和CD40-CD40L的相互作用介导B细胞产生抗b2GPI TLRs假说 Oxi-b2GPI结合DC细胞并诱导其活化成熟继而启动未致敏的T细胞和Th1细胞的极化 DC活化导致TLRs触发的信号级联放大 Oxi-b2GPI或抗b2GPI/ Oxi-b2GPI复合物作为内源性免疫佐剂通过TLR4导致更多的抗体产生 抗b2GPI/b2GPI复合物可能通过结合和交联TLR4导致自身抗体的产生及放大 分子模拟假说 细菌流感(嗜血)杆菌 奈瑟(氏)菌属 破伤风内毒素免疫小鼠 产生的抗b2GPI注射给小鼠可以导致小鼠的胚胎吸收。 没有证明显示这些毒素和有机体的导致人抗b2GPI的升高 抗b2GPI抗体麻风病人 针对b2GPIV区，无血栓表现 APS患者 针对b2GPI I区 细菌感染导致的非致病性抗b2GPI（V区）的产生的机制 与APS的致病性的抗b2GPI（I区）的产生机制不同 APS血栓形成机制 血小板活化 (ApoER2、GPIb) 内皮细胞活化 (Annexin A2、TLRs--TLR2和TLR4) 单核细胞活化（ Annexin A2 ?） 干扰抗凝系