病理生理学7细胞信号转导异常与疾病7.pptVIP

第七章 细胞信号转导异常与疾病 第一节 概 述 信号转导（signal transduction）：指胞外信号（如光、电、 化学分子）与细胞受体作用，通过影响细胞内信使的 水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。 细胞通讯（cell communication）：指一个细胞发出的信息 通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。 细胞通讯主要有三种方式： №1 细胞间隙连接 №2 膜表面分子接触通讯 №3 化学通讯 ㈠ 信号的接受和转导 信号分子： 受体： (1) IP3、Ca2+-CaM途径 第二节 信号转导异常的环节和机制 （一）信号分子异常增多或减少 配体减少、拮抗——不能充分激活通路 配体过多——功能过度 (1) 通过Toll样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用 TLR (Toll-like Receptor) （2） AR缺陷与雄激素抵抗征 （3）受体过度激活——组成型激活(甲亢) 甲状腺滤泡上皮的细胞膜上TSHR与TSH结合，激活: Gs-AC-cAMP-PKA Gq-PLC-DAG-PKC ERK 导致：甲状腺素分泌过多，甲状腺增殖 受体亲和力与数量的调节 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制：? 受体合成速度和/或分解速度变化 ? 膜受体介导的内吞与受体的再循环 第三节 信号转导异常举例 胰岛素受体（IR）为RTK，通过PTK激活： PI-3K Ras-Raf-MEK-ERK ①促进G转运蛋白转位到膜，增加摄取G的能力； ②糖原合酶激活，增加糖原的合成； ③基因表达增强，蛋白合成增加，促进细胞增殖。 第二信使的作用是对胞外信号起转换和放大的作用。 Ca2+被称为第三信使是因为其释放有赖于第二信使。 第一信使（first messenger）答案：在细胞外或细胞间负责传递信息的物质。 第二信使（second messenger）答案：在细胞浆负责传递信息的物质。 脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素A及其衍生物和维生素D及其衍生物等)的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，有些可与其胞核内的受体相结合形成激素-受体复合物,有些则先与其在胞浆内的受体结合,然后以激素-受体复合物的形式进入核内。 ??? 　这些受体均属于转录因子，并具有锌指结构作为其DNA结合区。在没有激素作用时，受体与热休克蛋白(Heat shock proteins, Hsps,)形成复合物，因此阻止了受体向细胞核的移动及其与DNA的结合。当激素与受体结合后，受体构象发生变化，导致热休克蛋白与其解聚，暴露出受体核内转移部位及DNA结合部位，从而激素受体复合物向内转移，并结合于DNA上特异基因邻近的激素反应元件(hormone response element, HRE)上。 胞内受体多为DNA结合蛋白，存在于细胞质或细胞核中，能调节基因的转录，从而控制相应蛋白质的表达。能与此型受体结合的物质有类固醇激素、甲状腺素等，这些激素都是脂溶性激素。图3显示激素穿越细胞膜和核膜与核内受体结合，激素-受体复合物结合到DNA上，调节相应基因的转录，产生相应的激素效应。 β肾上腺素能受体、α2肾上腺素能受体、M2胆碱能受体 AC腺苷酸环化酶 PKA使许多Pr特定Ser/Thr残基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达 受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白 跨膜信号转导无需中间步骤 主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递 有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性 快速传递，数毫秒内 执事 缓慢传递，数秒、数分钟甚至数小时 G蛋白偶联受体七跨膜α螺旋肽段 G蛋白是一类GTP或GDP结合蛋白，位于细胞膜胞液面，由α亚基（45kD）、β亚基（35kD） 和γ亚基（7kD）组成，通过 βγ亚基的异戊二烯基团或α亚基的豆蔻酰基团锚定于细胞膜。 表皮生长因子（EGF）胰岛素样生长因子(IGF-1) 神经生长因子（NGF）血小板衍化生长因子(PDGF) 成纤维细胞生长因子(aFGF）血管内皮生长因子(VEGF)巨噬细胞集落刺激生长因子(macrophage colony stimulating factor,