鞘磷脂类信号通路在肺纤维化发病机制中的作用.PDF

·158 · 中国药理学与毒理学杂志2016年2月第30卷第2期 ChinJPharmacolToxicol，Vol30，No2，Feb2016 ·综 述 · 鞘磷脂类信号通路在肺纤维化发病机制中的作用 1 1 2 易吉平 ，曾 明 ，何兴轩 （1.中南大学公共卫生学院卫生毒理系，湖南长沙 410078；2.DepartmentofHumanGeneticsand GenomicSciences，MountSinaiSchoolofMedicine，NewYork，NY 10029，USA） 摘要：肺纤维化是一组由多种病因引起的慢性肺部疾病，其病理特征包括肺组织炎性损伤、组织结构破 坏、间充质胶原增多及细胞外基质沉积。其病因复杂，大部分肺纤维化疾病目前尚无有效的治疗方法。近 几年研究表明，鞘磷脂类信号通路的激活与肺纤维化关系密切。本文综述了鞘磷脂类信号通路的组成、功 能及其在肺纤维化中的作用，为深入探讨肺纤维化发病机制及其防治方法提供新思路。 关键词：肺纤维化；鞘磷脂类；神经酰胺类；酸性神经酰胺酶 中图分类号：R994.6 文献标志码：A 文章编号：1000-3002-（2016）02-0158-07 DOI:10.3867/j.issn.1000-3002.2016.02.011 肺纤维化包括特发性肺纤维化（idiopathic 重要组分，由鞘氨醇、脂肪酸、磷酸和胆碱或乙醇胺 pulmonaryfibrosis，IPF）、过敏性肺炎、尘肺及药物 各1个组成。鞘磷脂作为细胞膜的结构性物质，具 和放射线导致的肺纤维化。其过程主要包括肺泡 有维持生物膜完整性的重要功能，同时也是鞘磷脂 损伤后引起纤维细胞的增殖和聚集、细胞外基质 类代谢通路的重要底物。鞘磷脂的降解和合成需 （extracellularmatrix，ECM）沉积和胶原蛋白分泌 要通过复杂的中间步骤，其降解和合成代谢的中间 增加，同时伴有炎性病变和组织结构损伤，最终出 产物被称为鞘磷脂类，具有调节细胞生物学功能的 ［1］ 现肺纤维化 。鞘磷脂主要位于细胞膜和脂蛋白 作用。鞘磷脂酶（sphingomyelinases，SMase）是 中，其降解和合成需要复杂的代谢步骤，这些降解 调节鞘磷脂代谢的主要酶类，在细胞因子、化学药 和合成代谢的中间产物被称为鞘磷脂类（sphingelip⁃ 物、γ射线和二氧化硅（silicondioxide，SiO ）粉尘等 2 ids），主要参与细胞信号转导、细胞生长、增殖、凋 的刺激下，SMase可分解鞘磷脂产生神经酰胺和磷 亡、分化和衰老等过程。越来越多的证据表明鞘磷 酰胆碱，神经酰胺在神经酰胺酶（ceramidase， 脂类信号通路在肺纤维化的发生发展中起着重要 CDase）的作用下裂解为鞘氨醇，后者在鞘氨醇激 作用。本文重点讨论鞘磷脂类代谢通路与先天性 酶（sphingosinekinase，SphK）作用下生成鞘氨醇- 肺纤维化、环境应激引起的肺纤维化和特发性肺纤 1- 磷酸（sphingosine- 1- phosphate，S1P）（图1）。 维化的关系。 鞘磷脂类的各种形式相互转换，将细胞外信号分子 经细胞膜传入细胞内发挥效应，调节细胞的生长、 1 鞘磷脂类信号通路 增殖、凋亡和分化，这一过程称为鞘磷脂类信号 ［2-3］ 通路 。 鞘磷脂是大多数哺乳动物细胞膜和脂蛋白的