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化学药品杂质的药理毒理要求与问题
化学药品杂质 的药理毒理要求与问题 毒理学研究内容: 毒理学(toxicology)是一门研究外源因素(化学、物理、生物因素)对生物系统的有害作用的应用学科。 是一门研究化学物质对生物体的毒性反应、严重程度、发生频率和毒性作用机制的科学,也是对毒性作用进行定性和定量评价的科学。 是预测其对人体和生态环境的危害,为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据的一门学科。 药理学研究内容: 药理学(pharmacology)是研究药物与机体相互作用及其规律和作用机制的一门学科。 药理学主要指研究有关使用化学物质治疗疾病时引起机体机能变化机制的学问。 药物与机体相互作用的两方面: 一方面是药物如何影响机体,我们称之为药物效力动力学。 另一方面,那么药物进入机体以后,对机体是一个异物,机体反过来影响药物,那么机体如何影响药物也是药理学研究的题目,叫做药物代谢动力学。 一般药物效力动力学比药物代谢动力学研究多,近年来随着新药更多的研发,以及药物更合理的应用,那么药物代谢动力学的研究也是越来越多。 杂质研究的重要性 安全有效评价不仅取决于原料药和制剂本身的毒性特征,还取决于产品中所含杂质的评价。 在非临床研究中,越来越重视杂质对安全有效的影响和总体评价。 质量控制的核心内容之一 安全有效的重要实验之一 临床安全包装的要素之一 研发风险控制的环节之一 杂质产生的因素 1、制备时引入 药品制备中的有机化学反应,多不能定量完成,常使产品含有副产物或为反应的原料,原料有多为工业品,要带进一些杂质,因此要有可靠的精制方法,以除去可能的杂质,并严格质量检验,以保证药品的质量。 例如:阿司匹林 水杨酸-对胃有刺激性 乙酰水杨酸酐,乙酰水杨酰水杨酸等衍生物-有免疫活性,可引起过敏反应。 2、原料和制剂的贮藏 因保管或贮藏因素、或外界环境影响、或微生物作用可能发生水解、氧化、异构体、聚合、潮解、霉变等变化而产生杂质。 3、药物本身的结构因素 如异构体:可能存在无效或低效差异。 ※几何异构体的药物,其顺式体与反式体 的生物活性多数不同 4、制剂处方的辅料成分 胶囊壳的防腐剂成分 主药与辅料中的少量物质其反应生成另外的杂质。 杂质研究常见问题 未提供安全性限度确定依据,未结合杂质研究指导原则要求及实测结果制定单个杂质的限度。 未与原发厂药品进行杂质种类和含量的比较研究与分析。 有关物质(含异构体):制定的限度依据不充分,未说明限度制订的依据,将异构体单独进行要求,并对0.1%的杂质进行定性。 质量和稳定性研究中未对有关物质检查进行研究,不能全面反映药品质量。 化学药物杂质研究的技术指导原则 1、创新药 可通过药理毒理、临床研究考察 保证安全的前提下-制定杂质的限度 充分的文献数据证明该杂质的安全性 必要的安全试验证明杂质与毒性的关系 新药中杂质安全性与质量研究的方法: 理想: 分离纯化杂质 合成杂质成分 可选择的: 含有杂质的原料药 杂质限度制定时考虑的因素: 杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果 给药途径; 每日剂量; 给药人群; 杂质药理学可靠的研究结果; 原料药的来源; 治疗周期; 药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受力。 药品治疗标准对毒性杂质和毒性残留有机溶剂应严格规定限度。 确认质控限度合理的理由: -所含杂质的种类与量(已知/未知) -药学研究对安全和有效的可控性 由于动物与人在毒性反应上的差异-重视上市后ADR监测(Adverse Drug Reactions ) 对用于某些适应证的药物,可根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等,对杂质的限度做适当的调整。 杂质基本得到合理控制的依据 -当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平 -当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证。 -当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过已批同类药品的杂质水平。 -当杂质本身为原料药的主要代谢物。 2、原料药和制剂 手性药物对映体有严重ADR时,应严格控制对映体纯度。 提供质量研究及标准制订的依据 一类光学异构体药物: a.提供各光学异构体的药效及毒性试验资料,以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。 b.天然提取的手性药物人工合成时,对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体,也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。 原料药存在异构体,请说明选择R构型开发的依据,比较说明R构型和S构型在药理毒理上的差异,以说明本品构型选择的合理性。 结合产品实际贮存条件下的稳定性情况及其安全性评价,确定有关物质的适宜限度,并对含量较多的单一杂质进行定性分析,并提供
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