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慢性心力衰竭动物模型制作进展 　　摘要：慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多种心血管疾病的终末状态，虽然当前标准的心衰治疗能改善预后，但仍不能达到完全缓解心衰的症状，需要新的治疗手段来阻止、延缓疾病的发展，逆转衰竭心脏的结构和功能。而新的治疗手段在临床应用之前必须在心衰动物模型身上进行验证，因此选择合适的心衰动物模型对于心力衰竭疾病发展的认识及新的治疗手段的进展极为关键。本文对CHF动物模型制作进行综述 关键词：心力衰竭；动物模型；肥厚； 慢性充血性心力衰竭动物模型制作方法主要有心肌缺血型、压力负荷型、容量负荷型和心肌病变型等[1～3]， 这些模型的建立对于研究心力衰竭发展过程中的血流动力学改变、神经内分泌系统、心肌细胞和亚细胞水平的改变提供了重要资料，解决了临床上有关心力衰竭病理生理和发病机制的相关问题。本文根据心衰病因对相关心衰动物模型制备做一简述 1 心脏瓣膜病心力衰竭动物模型 1.1 主动脉瓣狭窄 （aortic stenosis，AS） 主动脉狭窄的常见原因是动脉粥样硬化和主动脉瓣畸形（主动脉二叶瓣）。主动脉瓣膜僵硬度增加和瓣口面积减少，导致左室射血阻力增加即左室后负荷增加，这种变化需要左室增加压力以推动血流通过减少的主动脉瓣口。其引起的左室肥厚是典型的向心性肥厚，室壁增厚而左室容积不变或缩小。在分子水平，心肌细胞因肌小节增加而肥大，另外心肌内纤维母细胞增殖和局部大量激活的生物活性分子导致细胞外基质沉积增加 具备人类AS关键特征表现的动物模型应具备以下几点：1）缓慢的逐渐进展的左室-主动脉压力梯度。2）早期表现为左室肥厚，具有心肌细胞横截面积增加、心肌纤维化和正常的射血分数特征。3）中晚期心肌纤维化和舒张功能障碍使得左室充盈压力增加、左房增大、收缩功能下降并出现渐进性心衰症状 已有报道使用猫、狗、羊和猪通过在主动脉瓣上行主动脉缩窄的方法来制作AS心衰模型。制作的动物模型复制了人类AS的关键特征包括左室-主动脉压力梯度的渐进性增加、代偿的左室重塑，心肌细胞肥大的左室肥厚、代表舒张性心衰证据的心肌基质异常等[4]。例如通过外科手术方式在狗升主动脉放置限制环，2个月后左室重量增加2倍，左室-主动脉压力梯度大于150mmHg[5]。在羊AS模型中，观察到心肌胶原基质合成增加和降解减少，这导致胶原积聚和舒张功能障碍。最常见的AS小型动物模型是大鼠，通过主动脉缩窄方法制作，但由于这种技术应用于小型动物导致突然的左室后负荷增加，可引起急剧血流动力学不稳，射血分数降低和术后早期死亡率的增加[6]。通过减少环扎缩窄的程度可降低死亡率和急剧的左室射血分数的下降 1.2 二尖瓣关闭不全（mitral insufficiency，MR） 二尖瓣关闭不全是最常见的瓣膜疾病，常见病因包括二尖瓣脱垂、缺血性心脏病导致的乳头肌功能不全、心内膜炎、风湿性疾病、缺血性和心肌病引起的左室扩张导致二尖瓣关闭不全等。病理改变主要是舒张期容量负荷过重。MR左室结构变化根本机制是渐进性发展的容量负荷过重。左室舒张末容量负荷增加导致舒张末和收缩期室壁张力增高，形成特有的离心性左室肥厚。MR的心肌重塑是肌小节串联增加，心肌细胞长度增加而横截面积不变，心肌细胞周围胶原纤维减少。这种细胞和细胞外重塑导致较高的左室顺应性[7] 复制MR的动物模型应具备以下特征：1）左室容量超负荷、有显著的舒张末容量增加和左室、左房的扩张。2）有较高的EF值。3）离心性左室肥厚、心肌细胞长度增加、心肌基质的丢失和破坏 通过破坏腱索引起明显MR达到心衰模型的制作，由此制作的MR犬模型出现左室扩张和离心性左室肥厚，心肌细胞长度增加等改变。同AS不同，MR引起的左室肥厚有严重的左室收缩功能失调表现，组织学分析显示胶原基质降解加速。这种心衰动物模型也可被成功用来观察肾素血管紧张素2受体途径在HF进展中的作用[8]。时至今日，啮齿类动脉MR模型尚未有报道。不过通过主动脉瓣膜破坏或主动脉下腔静脉瘘造成左室容量负荷过重的模型已有描述。通过导管技术破坏兔子的主动脉瓣膜导致主动脉返流，产生左室容量超负荷[9]。左室扩张和离心性左室肥厚在数周和数月后发生，伴随有左室充盈压增高和心衰症状出现。另外通过在腹主动脉和下腔静脉建立桥接形成功能性的主动脉下腔静脉瘘也可产生左室容量负荷过重[10] 2 扩张性心肌病心力衰竭动物模型（dilated cardiomyopathy，DCM） DCM有原发和继发病因。原发病因仅影响心肌，其与多种基因突变有关，包括细胞骨架，细胞膜，肌原纤维和膜蛋白。继发因素包括冠状动脉疾病、前壁心肌梗塞和长期的高血压，其他原因包括心肌炎，Chagas病，化疗药物、心动过速、自体免疫性疾病、内分泌疾病，