外源化学物的生物转化-药理学-八年制.pptVIP

* 非MFO酶系 非微粒体混合功能氧化酶系存在于线粒体或100 000g组织匀浆的上清液中，如： 醇脱氢酶可将醇氧化为醛或酮 醛脱氢酶可将脂肪族和芳香族的醛氧化为相应的酸 醛或酮还原酶可将醛或酮还原为醇 胺氧化酶参与氧化脱氨基作用 * 还原反应 毒物在体内可被还原酶催化还原，在哺乳动物组织还原反应不活跃，但在肠道细胞内比较活跃 * 水解反应 许多外来化合物，如酯类、酰胺类和磷酸盐等易被水解，水解后其毒性大都降低。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉、神经组织中有多种水解酶，微粒体也有水解酶存在 哺乳动物体内常见的水解酶有是酯酶，其次是酰胺酶，还有肽酶、环氧化物水化酶等 水解是有机磷农药的主要代谢方式，水解之后毒性往往降低或消失。但环氧化物水解酶可使多环芳烃类形成有致突变性的中间代谢产物 * 结合反应 结合反应：是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些其它内源性化学物或基团发生的生物结合反应。特别是外源性有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及还氧基的代谢物最易发生 * 代谢解毒与代谢活化 代谢解毒（metabolic detoxication）：多数情况 代谢活化（metabolic activation）或生物活化（bioactivation） 　代谢解毒：化学物（毒性）→中间产物（低毒或无毒）→终产物（无毒） 代谢活化：化学物（无毒）→活性中间产物（毒性）→终产物（无毒） 活性中间产物（reactive intermediate）： 　　① 亲电子剂 　　② 自由基 　　③ 亲核剂 　　④ 氧化还原反应物 * 外源化学物溶解度的变化 Ⅰ相反应：氧化、还原、水解反应，引入或暴露功能基团（-OH、-NH2、-SH、-COOH），通常只导致水溶性少量增加，但可以使化学物分子更容易与Ⅱ相反应中的小分子或基团结合，成为Ⅱ相反应的底物 Ⅱ相反应：结合反应，与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲级、谷胱甘肽以及甘氨酸、牛磺酸、谷氨酸等内源性小分子结合，使外源化学物的水溶性显著增加，容易从尿液排出 * 影响生物转化的某些因素 毒物代谢酶的遗传多态性（polymorphism） 毒物代谢酶的诱导和阻遏（enzyme induction and repression） 毒物代谢酶的抑制与激活（ enzyme inhibition and activation） * 毒物动力学 毒物动力学（toxicokinetics） : 以速率论观点，用数学模型分析和研究外源化学物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学规律 主要是观察机体接触外源性化学物后不同时间、不同组织中外源化学物的数量和形式随时间而变化的情况 研究目的： ① 有助于毒理学研究的设计（剂量、染毒途径） ② 有助于解释毒作用机制：观察暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究 ③ 有助于对人的危险度评价：有关剂量、分布、代谢和消除的参数 * * 外源化学物的生物转运与转化 * ADME过程 机体对外源化学物的处置（disposition）过程： Absorption Distribution Metabolism Excretion elimination 吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行 * 生物转运与生物转化 生物转运（biotransportation）：吸收、分布、排泄，以物理过程为主 生物转化（biotransformation）：代谢，以化学反应过程为主 * 生物膜 生物膜（biomembrane）：液态（流动）镶嵌模型 生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应 生物膜也可以成为外源化学物作用的靶 膜毒理学 生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位生物膜的过程 * 生物转运的方式 被动转运（passive transportation）：顺浓度梯度、不耗能 简单扩散（simple diffusion）：脂溶性、非解离 易化扩散（facilitated diffusion）：载体介导、饱和性 滤过（filtration）：水溶性、小分子 主动转运（active transportation）：逆浓度梯度、耗能 膜动转运（cytosis）：逆浓度梯度、耗能 吞噬（phagocytosis）：外源颗粒物 胞饮（pinocytosis）：液滴 * 简单扩散 简单扩散（simple diffusion）：顺浓度梯度，不耗能，外源化学物与膜不发生化