第九章自由能计算药物设计的基本方法2.pptVIP

第九章 药物设计的基本方法;受体-配体 相互作用;;;;分子生物学;;9.2 配体-受体相互作用的热力学过程;9.2.1 结合亲和性;;;;9.2.2 配体-受体结合的热力学;药物-受体相互作用时的焓、熵和自由能变化用下列公式计算： 由上式可知，从热力学的观点来看，药物-受体相互作用是一个综合平衡的过程，并且药物还必须取一定的构象，使其能“适应”受体结合部位的“空腔”形状和构象变化。同时，为迎合药物的结合，受体的构象也会发生相应的变化，这就是所谓的诱导契合。 ;药物-受体结合，存在静电相互作用、氢键相互作用、范德华相互作用和疏水相互作用。 前三种作用控制药物-受体相结合，疏水作用是药物-受体结合的驱动力。疏水作用力强，药物和受体才能排除水分子相互结合。 药物和受体都可以与水形成氢键，两者结合时还要打破这些氢键。;综上所述，药物分子与受体结??时，需遵循以下互补匹配规则:;这些互补性质可以用分子表面性质来表示。 生物大分子和药物小分子的各种表面性质，可用分子模拟方法计算。 MOLCAD/SYBYL可计算分子的静电、氢键和疏水性质， Delphi/InsightII可计算分子的静电性质。;9.3 分子动力学与自由能微扰方法;热力学循环;;;;;;自由能计算在药物设计中的应用;;;9.4 结合自由能的经验计算方法;;;;计算构象变化的影响;（1）蛋白质的构象变化 在一些复合物的结合过程中，受体的构象变化不大，而在另外一些中可能变化很大。 蛋白质在结合时的构象变化过程涉及到疏水表面的包埋（去溶剂化有利于结合）和构象的变化（包括主链和侧链的构象变化，不利于结合）;;;;;;;