药物合成反应-5缩合反应.pptxVIP

第四章 缩合反应 ; 定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。 用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 ;第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 ;无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH;H2SO4 HCl TsOH;Aldol缩合 （1）自身缩合 （一般用碱性催化剂） ;应用举例：2-乙基己醇（异辛醇）的生产;Aldol缩合 （2）不同的醛酮之间的缩合;Aldol缩合 2）不同的醛酮之间的缩合;Aldol缩合 （2）不同的醛酮之间的缩合;Aldol缩合 （2）不同的醛酮之间的缩合;二羰基化合物发生分子内缩合形成环状化合物。例如：;Aldol缩合 （4)含不同α-H 醛酮之间的反应;Aldol缩合 （4)含不同α-H 醛酮之间的反应;2.不饱和烃α羟烷基化（Prine普林斯）(1,3-丙二醇 缩醛）;2. 不饱和烃α羟烷基化（Prine）; 芳香醛或少数不含α-H的脂肪醛在CN?的催化作用下，发生双分子缩合，生成α-羟基酮。;反应机理：; 当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的α-羟基酮, 能与苯甲醛反应生成不对称的α-羟基酮.如：; 5-硝基糠醛是医药工业的原料，醛基与氨基化合物缩合可制备呋喃西林、呋喃唑酮等杀菌和抗菌药物(西夫碱具有较好的抗菌性能)。 ;（1）Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应;反应机理：;应用举例：;4. 有机金属化合物的α-羟烷基化反应;（1）Grignard（格氏反应）;（1）Grignard（格氏反应）;（1）Grignard（格氏反应）;反应机理:;反应机理:;1) the reagents are predominantly prepared by reacting alkyl, aryl, or vinyl halides with magnesium metal in aprotic nucleophilic solvents (e.g., ethers, tertiary amines); 2) the reagents are usually thermodynamically stable but air and moisture sensitive and incompatible with acidic functional groups (e.g., alcohols, thiols, phenols, carboxylic acids, 1°, 2° amines, terminal alkynes);;二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应） ;Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链;三 α-氨烷基化反应（Mannich反应） ;反应机理：;影响因素:;应用举例:; ;抗疟疾药常洛林;第二节 β-羟烷基、β-羰烷基化反应;1、Michael（迈克尔）加成 α ，β-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称???Micheal加成。;Michael加成——碳负离子与α,β-不饱和羰基化合物进行共轭加成，生成1,5-二羰基化合物的反应。 反应机理： ;不对称酮的Micheal加成 ;应用举例：;;Michael加成与其它缩合反应联用合成环状化合物。;其它碱和其它α,β-不饱和化合物也可进行Michael加成。;Michael加成是制取1,5－二羰基化合物的最好方法! ;思考题：由乙酸乙酯、丙烯腈制备5-己酮酸 ;第三节 亚甲基化反应;Ph3P=CHR的制备; Witting 反应机理： ;Witting 反应的应用（增长碳链）：;一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应） ;二. 羰基α-位的亚甲基化;位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好;例：;例：;例：;丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧， 是合成α，β-不饱和酸的较好方法之一;第四节 α,β-环氧烷基化（Darzens反应）;应用举例：;第五节 环加成反应; 反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的亲双烯体的活性高。 如：;1. Perkin反应 芳醛和酸酐在相应的羧酸盐存在下的反应，产物是α,β-不饱和芳香酸：;2. 大环—联姻缩合 （二酯在金属Na条件下进行分子内缩合）;3. Claisen酯缩合反应;4. 交叉Claisen酯缩合：;5. 狄 克 曼 酯 缩 合 反 应（ 分子内Claisen 酯缩合）;用于制备五元和六元环β-酮酸酯。;;发生分子内酮酯缩合时,总是倾向于形成五元环、六元环。;6. Robinson并环反应; 酰胺与Cl2或Br2在碱溶