BNIP3研究进展.docxVIP

BNIP3的研究进展 摘要：BNIP3是Bcl-2蛋白家族成员，属于仅含有BH-3结构域的BH3-only亚族，属于促凋亡蛋白，其结构、细胞内定位、对细胞生存的调控与 BH3-only亚家族的其他蛋白不尽相同。BNIP3基因在缺氧条件下可诱导细胞发生程序性死亡，即细胞凋亡, BNIP3还可诱导细胞自噬，此外,还发现BNIP3与肿瘤及心血管疾病的发生发展有很大关系，本文就BNIP3在以上方面的研究新进展进行综述。 关键词：BNIP3,细胞凋亡，线粒体自噬，肿瘤，心血管疾病 BNIP3的结构与定位 BNIP3的结构 BNIP3是一种能与腺病毒E1B19kD蛋白相互作用的蛋白质，BNIP3基 因定 位10号染色体10q26.3，包含6个外显子，基因序列全长585 bp ，编码194个氨基酸，分子量约21kD[1]。BNIP3属于“BH3-only”促凋亡蛋白亚类，其分子中仅含有BH3结构域和COO H一末端的跨膜结构 TM。BNIP3可通过BH3结构与抗凋亡蛋白形成异二聚体后发挥促细胞凋亡功能，同时其TM区也具有同源二聚化、线粒体锚定和促细胞凋亡等作用。TM 区位于膜内，具亲水性，其上有一个跨膜脂质双分子通道 ，可容离子通过。BNIP3的同系物还包括BNIP3l 、NIX 、BN IP3c~和 B NIP3h 等 ，它们在结构和功能上也与 BNIP3 颇为相似。[2] BNIP3的定位 正常生理条件下，人类多种正常组织中均有BNIP3的表达，但表达量很低，仅能从人脑细胞和骨骼肌细胞中检测到 BNIP3的表达，但也有部分细胞不表达BNIP3，如神经元细胞；而在缺氧条件下，BNIP3的表达上调[3]。多数研究均证实BNIP3的表达定位于线粒体外膜、细胞质内质网膜、核膜。但Schmidt—Kastner等，在缺氧早期的大鼠海马神经元细胞中发现BNIP3的核表达，随着缺氧时间的延长，神经元细胞会BNIP3表达转位到胞质而损伤。Burton等证实正常脑 组织 细胞 BNIP3 的表达亦定位于细胞核，诱导缺氧后，正常脑细胞BNIP3的表达将由核转位至胞质而行使其促凋亡功能，但多形性胶质母细胞瘤细胞无论是在正氧还是低氧状态下，BNIP3的表达均定位于细胞核[4]。 BNIP3与细胞凋亡 BNIP3启动子区含有一个与HIF-1转录相关的功能结合位，即缺氧反应元件(hypoxia—response element，HRE)，其在低氧条件下与 HIF-1发生紧密结合[2]。HIF-1可以诱导BNIP3的产生。内源性BNIP3松散地联结于正常组织的线粒体外膜，当BNIP3过表达时，以N末端位于胞浆、C末端位于膜内的方式完全整合人线粒体外膜，通过开放 MPTP和损伤线粒体功能导致细胞死亡。BNIP3诱导细胞死亡可以通过MPTP途径，而不依赖caspases的激活，细胞色素C的释放，属于Ⅱ型程序性细胞死亡，是一种非 caspases 依赖性死亡。也有试验表明 caspase 抑制剂对BNIP3诱导的凋亡有抑制作用，呈剂量依赖性，提示BNIP3 可能也通过 caspase依赖途径发挥促凋亡功能。 BNIP3与线粒体自噬 低氧诱导因子HIF-1是机体维持氧稳态信号系统中关键的异二聚体转录因子，由一个受氧调节的α亚基和一个组成型表达的β亚基组成. 在HIF-1下游的诸多靶基因中，有一类能编码调节细胞死亡的蛋白质, BNIP3和BNIP3L, 是两种受HIF-1直接调控的细胞死亡相关蛋白[5]。 ZHANG等证明了低氧能通过BNIP3依赖的方式诱导线粒体自噬[6]。BNIP3和BNIP3L是低氧诱导激活线粒体自噬发生中的重要信号分子,Beclin-1在BNIP3和BNIP3L介导的线粒体自噬通路中起重要作用，当BNIP3和BNIP3L表达升高时 ，Beclin-1被 从Bcl-2/ Beclin-1或 Bcl-XL/ Beclin-1复合物中释放出来，游离的Beclin-1 能与多种蛋白质共同形成Ⅲ型磷脂酰肌醇-3-激酶,即PI3K复合体，该复合体能通过PI3K/Akt途径调节下游多种自噬相关的Atg蛋白在自噬前体结构中的定位，从而激活线粒体自噬的发生[5]。 BNIP3与肿瘤 缺氧或者类似缺氧的条件下,在正常组织和肿瘤组织 中均 可诱导 BNIP3 过表达，其表达主要位于实体肿瘤坏死区的周围。大部分肿瘤中 BN IP3 的活性与相应正常组织相比是下调的，这有助于肿瘤细胞逃避缺氧诱导的细胞死亡而存活. DNA甲基化状态改变是致癌作用的一个关键因素，是肿瘤抑制基因的失活方式之一，它通过基因机制和基因外机制导致细胞增殖和分化的相关基因表达异常，造成细胞失去对正常过程的控制而发生恶变形成肿瘤, 研究表明，在许多肿瘤中存在着BNIP3的甲基化[6].除了甲基化，BNIP3活