气道重构：临床意义和干预措施.pptVIP

典型的哮喘气道重构包括上皮下纤维化、细胞外基质蛋白沉积增加、 杯状细胞化生、粘液腺肥大、平滑肌增生和肥大以及上皮受损。 参与气道重构的细胞可能有嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、上皮细胞、巨噬细胞、 ASM细胞、成纤维细胞/肌成纤维细胞 气道重构几乎累计气道壁的所有部分和整个支气管树 支气管粘膜活检。随着哮喘严重程度增加 网状层 (LR) 和上皮 (Epi) 均增厚。 抗视网膜母细胞瘤（ anti-Rb） 抗体染色。 Rb-阳性细胞为棕色。哮喘严重程度增加，Rb阳性细胞显著增加 杯状细胞数量和尺寸显著增加。 气道重构与AHR 气道重构引起的结构改变可导致不可逆气道阻塞，也可加重AHR。 ASM体积增加、收缩力增强是AHR的主要原因，另一种解释是ASM细胞缩短的最大速率增加 。 气道重构的非收缩成分如细胞外基质成分也与AHR有关，ECM可降低气道的扩张能力（distensibility） ，加重不可逆气道阻塞。 气道重构的收缩和非收缩成分相互作用加重气道阻塞和AHR。 气道重构的评估 气道重构的评估：影像学 众多研究证实CT扫描通过测量气道壁增厚可用于评估气道重构。最近一项回顾性研究定量分析了99个重度哮喘患者和11个正常对照者，发现哮喘患者右上尖段支气管（RB1） WA % 增加，而管腔/体表面积比值降低，且 WA% 增加与肺功能损害和痰中 中性粒细胞炎症相关 。 超极化气相MRI显示哮喘患者通常存在通气缺损区，其大小和程度与局部气道阻塞和气体陷闭的程度相关。 气道重构的评估：HRCT 根据半峰宽原则测量气道口径 (A) CT图像。 (B) 气道放大图像。在气道壁的内和外界可见射线 。部分射线扩散到肺动脉 。人工去除这部分射线，从而估算出气道口径 。 (C) 图示x-ray 通过气道壁，从气道腔到肺实质的衰减特征。在X-射线衰减值分别为局部最大值和局部最小值的一半处估算气道壁的内界和外界 。 气道重构的评估：EBUS EBUS能够探测出支气管壁3~5层结构 2004年Shaw首次用EBUS测量支气管壁的厚度 2009年 Soja用 EBUS 测量哮喘患者支气管壁，其结果与HRCT不完全一致 鉴于EBUS无放射性，未来有可能在气道重构的评估中发挥重要作用 现有治疗能否影响气道重构 ICS对气道重构的影响 大剂量氟替卡松对气道重构的影响 双盲随机安慰剂对照临床试验，大剂量氟替卡松（1500 μg/d）治疗 氟替卡松治疗12月之后RBM 增厚有所改善，而2/3 AHR的改善与气道重构指标的改善相关,提示气道重构对AHR的影响大于气道炎症。 ICS对血管重构的影响 ICS可通过数种机制影响哮喘患者的血管重构，如抑制血管收缩反应，抑制促血管生长细胞因子/趋化因子（ IL-8, GM-CSF和TNF-a），抑制表达促血管生长分子的免疫细胞的功能（嗜碱细胞 、嗜酸粒细胞 、肥大细胞） 更重要的是，ICS可降低VEGF的表达。数个临床试验证实大剂量ICS能够降低VEGF表达，减少上皮下血管数量。 ICS对杯状细胞化生和粘液高分泌的影响 De Kluijver 等发现，吸入低剂量布地奈德（400μg/d）2周，气道杯状细胞数量减少。 大鼠哮喘模型也发现ICS可抑制杯状细胞化生。 ICS/LABA对气道重构的影响 Kelly等在14个哮喘患者中，行抗原激发，并在激发后24小时作支气管活检，发现布地奈德（400μg BD）能够减少ASM面积 ，但不能减轻抗原诱发的成肌纤维细胞增生 。 Kelly进一步研究发现，布地奈德/福莫特罗 （400/12 μg BD） 既能显著减少ASM面积，也能减少成肌纤维细胞数量，提示ICS/LABA有更强的抗炎和抗重构的作用 。 ICS/LABA调节哮喘平滑肌细胞基质代谢 糖胺聚糖（Glycosaminoglycans，GAG）特别是透明质酸（HA）可调节组织伸缩性、细胞运动和炎症反应。哮喘患者ASM细胞HA代谢异常与气道炎症和重构有关。 一项研究分离哮喘患者和正常人的ASM细胞，在体外原代培养，予布地奈德、福莫特罗或二者的联合制剂，以及特异性受体拮抗剂进行干预，用 [3 H]-糖胺聚糖掺和法测定GAG分泌和沉积，EILSA的电泳法测定特定的GAG，PCR法、免疫印迹法测定HA 合成酶、HA分解酶和HA受体 CD44表达水平 。 结果发现对哮喘患者ASMC，布地奈德和福莫特罗显著抑制总GAG的分泌和沉积，但可刺激大分子HA的分泌和沉积，与诱导HAS-1 mRNA 和蛋白质表达增加，降低HYAL-1表达有关。此外，药物干预还可诱导哮喘患者ASMC表达CD44 受体。结果表明ICS/LABA联合干预可阻止HA的病理性降解，降低哮喘患者ASMS的促炎症反应能力。 ICS/LABA对气道重构的影响 B