申报新剂型的药理毒理设计思路与问题国家食品药品监督管理局药品审评中心程鲁榕.pptVIP

申报新剂型的药理毒理设计思路与问题 程鲁榕  国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点） 一、前言 二、设计思路 三、试验设计要点 四、应注意的问题 省时、节约的二次开发途径 充分挖掘和发挥可能的优势 提高安全、有效、可控潜能 延长药品的专利和市场寿命 见效快：6月- 3年 投入少：数万- 数十万美圆 效益可观：安非他酮缓释片 文拉法辛控释胶囊 吗啡缓释片 成瘾性降低 使用方便(1次/2w) 费用减少 三小：毒性、用量、体积 三定：定时、定位、定量 四效：高效、速效、长效、靶效 便于：生产、贮存、运输 改变理化特性 增强疗效 降低毒性 提高顺应性 增加理化稳定性 (理化/光） 增加表面积和溶解度 加快溶出速度 优化药物体内特征 延长半衰期- 维持有效浓度 提高生物利用度- 增加血药浓度 增强靶向选择- 病变部位浓度 保持局部滞留- 有效缓慢释放 定时释放- 针对发病特点 缓慢释放- 控制峰浓度或组织浓度 - 有效维持、降低了剂量 - 减轻了对靶组织的毒性 靶向释放- 降低对其他组织的毒性 便于给药 - 次数 种类 漏药率 便于服用 - 体积 设计方案 的优选 规避研发 的误区 易忽略的考虑 - 临床 用药人群 成人、老人、儿童、孕妇 正常人与病人 临床适应证 局部与全身 急症与慢性病 剂型的考虑 制剂本身特点 主要成分的理化性质 稳定性 制剂处方 工艺、质量、辅料 质量保证？ - 安全 危险性增加? - 疗效 靶向目标? 可能涉及的申报项目 试验设计基本思路 主要试验要求 可能涉及的申报项目 药理毒理研究资料综述。 主要药效学试验资料及文献资料。 一般药理研究的试验资料及文献资料。 急性毒性试验资料及文献资料。 长期毒性试验资料及文献资料。 动物药代动力学试验资料及文献资料。 致突变试验资料及文献资料。 生殖毒性试验资料及文献资料。 致癌试验资料及文献资料。 溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺 激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性 试验研究和文献资料。 复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相 互影响的试验资料及文献资料。 依赖性试验资料及文献资料。   具体情况 科学增减  研究思路： 药代先行，侧重比较- 有效/毒成分 指标成分 根据结果考虑增减其它研究：  研究思路： 药代无法进行- 考虑比较研究 药效比较 急毒比较 长毒比较 其它研究 主要试验要求 试验药物：处方辅料、理化性质、配制 试验动物：考虑剂型、动物敏感性 给药途径：拟临床途径，替代说明理由 给药方式：特殊剂型详述 给药方案：临床拟用方案 剂量设计：依不同试验要求 试验对照：根据试验要求 观察指标：针对特点 观察时间：能反映发挥剂型特征的过程 药代动力学 - 全面的PK(ADME)及动力学规律试验 创新药 - 选择性的进行PK研究 缓、控释剂型等 靶向性剂型  与主要药效、毒理研究相同的剂型 生物利用度/等效试验：首选原发厂 啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴） 优先选与药效、毒性试验一致的动物 重点考虑剂型的要求 侧重比较药效学研究： 与原剂型的比较- 量效、时效 同水平比较的剂量设计： 体内：3个剂量 或测定ED50值 体外：通常不采用 试验对照 空白、溶媒、阳性药、模型… 阳性对照 首选原发厂家或高质量的 侧重比较毒理学研究 了解临床适应证和用药特点 根据药物特点/要求选择动物 刺激性试验可结合于该试验 长周期试验可分阶段申报 目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统、QTc间期延长 根据特点增加相关系统 技术要求：基本同药效