抗肝纤维化的治疗策略 -2012.doc

现代消化及介入诊疗 2012 年 第 17 卷 第 4 期 Modern Digestion Intervention 2012, Vol.17, No.4 - - 220 ·专家笔谈 · 抗肝纤维化的治疗策略 吴晓宁 尤 红 【摘要】肝纤维化是指肝脏弥漫性纤维结缔组织沉积，有效干预可显著改善患者预后。病因治疗是肝 纤维化最首要和最有效的治疗措施，针对肝纤维化发病机制的不同环节，近年来研发了不少抗肝纤维化 的治疗药物，主要通过抗炎抗氧化、针对特异性细胞因子及细胞内信号转导、抑制纤维化形成、促进纤维 降解等发挥作用。靶向治疗和干细胞治疗也在日臻进步。近年来关于肝纤维的临床注册研究越来越多，我 们也从中得到了关于抗肝纤维化临床研究设计的有益经验。随着对肝纤维化发病机制研究的不断深入 、 无创肝纤维化诊断方法的不断探索和大量抗纤维化药物的临床前及临床试验的不断开展，必然使肝纤维 化患者在不久的将来有望得到有效抗肝纤维化治疗 。 【关键词】肝纤维化；治疗；临床注册研究 肝纤维化是指肝脏弥漫性纤维结缔组织沉积， 式等均可有效的延缓或阻断肝纤维化的进程 。 [1,2] 如不及时治疗，则多数患者将进展到肝硬化、肝功能 另外，针对肝纤维化发病机制的不同环节，近年 衰竭；相反，积极有效的干预则有望延缓或阻止肝纤 来研发和探索了不少抗肝纤维化的治疗药物，有些 维化的进展，延长患者生存期，提高生活质量。因此， 已经过临床试验验证阶段，并从中得到了关于抗肝 对慢性肝病患者应尽可能抓住治疗时机，避免疾病 纤维化临床研究设计的有益经验。截至 年 月 2012 7 进展 日，我们以“肝纤维化（ ）”为 。 [1] 1 Hepatic or liver fibrosis 在肝纤维化治疗策略方面，治疗原发病被认为 关键词在 网站进行搜索，可检索 ClinicalTrials.gov 是肝纤维化最首要和最有效的治疗措施。在慢性肝 到 项临床研究。其中 项为干预性研究，药物 274 229 病早期，有效控制原发病如酒精性肝病的戒酒治疗 研究为 项，已完成或关闭研究 项，在研 、 169 96 73 病的祛铜治疗、慢性病毒性肝炎的抗病毒 项，所有在研项目的全球分布图如图 Wilson′s 1。 治疗、非酒精性脂肪性肝病的运动疗法、改变生活方 图 网站关于肝纤维化药物治疗的临床注册研究全球分布图 1 ClinicalTrials.gov 作者单位： 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 100050  现代消化及介入诊疗 2012 年 第 17 卷 第 4 期 Modern Digestion Intervention 2012, Vol.17, No.4 - - 221 其中中国在研项目 项，大陆占 项，主要研 化的发生率、改善患者肝纤维化程度及远期预后尚 18 12 究内容有脐带血间充质干细胞治疗肝硬化，益生菌 需大规模的随机对照临床研究证实 。 治疗门脉高压，经颈静脉肝内门体分流、托伐普坦等 因肝纤维化并非细菌性感染造成，因此常规意 治疗肝硬化相关并发症的研究。台湾地区 项研究， 义的抗生素并不用于抗肝纤维化的治疗。另外常用 6 主要是吡格列酮治疗 NASH、内镜及与心得安对照 的抗炎药物为皮质类固醇激素，在肝病方面主要用 治疗肝硬化门脉高压等。中国虽是注册研究项目较 于自身免疫性肝炎和重症酒精性肝病，用于缓解患 多的国家，但除中药外尚没有自主研发的新药研究 者急性期临床表现，而并未被证实有直接的抗肝纤 注册。我们简要选取部分重要的在 维化作用 。 ClinicalTrials.gov 网站注册的临床研究列表，见表 （） 针对配体 受体特异性细胞因子及细胞内 1。 2 - 总结抗肝纤维化的临床研究，其针对的主要环 信号转导：近年来，随着肝纤维化发病机制的深入研 节有抗炎抗氧化、特异性细胞因子及细胞内信号转 究，已发现 表面及核内的多种受体和细胞信号 HSC 导、抑制纤维形成、促进纤维降解等方面 转导系统，这为抗肝纤维化的治疗提供了新的可能 。 （）通过抗炎抗氧化作用，减少对肝脏的损伤： 途径，并成为研发抗肝纤维化新药的热点 。 1 持续的炎症是肝纤维化的始动和维持因素，因此具 大麻素受体：在肝内皮细胞和肌成纤维细胞上 有抗炎作用的药物本身即具有抗肝纤维化的效果 表达的 藕联大麻素（ 和 ）也参与肝纤维 。 G- CB1 CB2 另外，氧化应激可造成纤维沉积的恶性循环，所以具 化。有趣的是， 促纤维化而 抗纤维化 CB1 。CB1 CB2 有抗氧化药物可通过减少活性氧簇的生成而抑制肝 受体的拮抗作用可减少急性肝损伤的基质重塑、促 星状细胞（ ）活化、减少纤维形成 进凋亡和抑制肝脏纤维性细胞的增殖达到减少 。 HSC 目前研究认为通过抗炎抗氧化作用发挥抗纤维