结直肠癌肝转移诊治现状及最新进展.docx

结直肠癌肝转移诊治现状及最新进展结直肠癌(CRC)为世界第三大癌症类型，每年约有120万新发病例， 60万死亡病例，癌症预后与转移相关，转移性结直肠癌中，肝脏为最常见转移部位，，约有50%的转移性结直肠癌患者出现肝脏转移且肝脏为唯一转移部位。未行治疗的转移性结直肠癌患者的中位生存时间是6～12个月，5年存活率低于10％。因此，结直肠癌肝转移患者的治疗一直是研究的热点。本文就目前结直肠癌肝转移的治疗和化疗方面的最新进展做一综述。目前结直肠癌肝转移的治疗包括：手术、化疗、分子靶向治疗、肝动脉灌注治疗、门静脉栓塞治疗、射频消融、高强度聚焦超声、微波治疗等。结直肠癌肝转移的患者分为可切除和不可切除两类，而可切除又包括了潜在可切除和初始可切除。对于可切除患者手术仍然是唯一的治愈性治疗。目前公认的可切除标准为：在维持足够残余肝脏体积的前提下，完全切除所有转移病灶(R0切除)。对于不可切除的同时性肝转移癌患者，鉴于最新于ASCO报道的CAIRO-3卡培他滨+贝伐单抗维持治疗获益最大的群体是同时性mCRC并进行原发瘤切除的患者，该组患者维持治疗后OS从18个月延长到25月。该结果是否会改变转移瘤不可切除的mCRC切除原发瘤的指征仍未知。化疗包括了新辅助化疗和术后的辅助化疗及不可切除患者的化疗。对于初诊可切除的肝转移患者，EPOC研究显示围手术期FOLFOX4治疗组与单纯手术组比较，3年PFS有获益趋势(36．2％vs．28．1％，HR=0.77，P=0.041)，总生存（OS）率无显著差异（61个月对54个月，P=0.34），术后并发症发生率有所上升(25％vs．16％，P=O.04)，该研究奠定了化疗在可切除或潜在可切除的结直肠癌肝转移患者治疗中的价值。而对于不可切除的结直肠癌肝转移患者，Ⅲ期GONO试验已证实高强度的三药联合化疗方案显著优于FOLFIRI[5-氟尿嘧啶(5-Fu)+亚叶酸钙+伊立替康]方案。同时，在一线两药方案（FOLFIRI或FOLFOX）的基础上增加贝伐珠单抗（Bev）也可改善生存。既往Ⅱ期研究也初步显示FOLFOXIRI（5-Fu+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康）联合Bev的疗效明显优于 FOLFIRI 联合Bev，且毒副反应可控制。而对于转移性结直肠癌患者在疾病取得缓解或稳定后是否需要维持治疗，CAIRO-3显示维持治疗是OS的一个独立预后指标，特别是在以下两个亚组中：(1)初诊为同时性转移且但肠道原发病灶切除的患者，接受卡培他滨联合贝伐单抗维持治疗的OS可达到25.0个月，比观察组的18.0个月足足延长了7个月，p0.0001;(2)在最初CAPOX联合贝伐单抗诱导化疗中获得CR/PR的患者也是OS最大的获益人群，维持组的OS达到了24.1个月，比观察组的18.8个月延长了5个多月，p0.0001。显示了维持治疗的必要性，CAIRO-3主要终点PFS2是显著获益的(11.7个月 vs 8.5个月，p0.0001，HR=0.67)，次要终点PFS1和TT2PD也是显著改善。但次要终点OS并未获得显著改善(21.6个月 vs 18.1个月，p=0.22，HR=0.89)，其表明维持治疗可以确定延缓疾病的进展，但不是所有的患者可以把这个PFS获益转化成OS的获益，需亚组分析及分子标志物的进一步研究。靶向治疗：对初诊不具备手术条件的结直肠癌肝转移患者，NCCN治疗指南推荐西妥昔单抗和帕尼单抗，单药或与其他化疗方案联合应用，但仅能用于KRAS基因为野生型的患者，野生型和无突变Kras基因约占转移性结直肠癌患者的40%。对两项临床试验[19_20]的回顾性研究显示，在原化疗方案的基础上加用西妥昔单抗使KRAS野生型患者的手术切除率从32％增加至60％(P0．000 1)。CRYSTAL试验[21]则显示，对采用FORFIRI的患者，加用西妥昔单抗使KRAS野生型患者的无进展生存期(PFS)得到了显著改善(9．9个月vs．8．7个月，HR=068，P=O02)。同时，这些研究均表明，西妥昔单抗和帕尼单抗对KRAS基因突变个体无效，仅野生型患者才能受益。鉴于PRIME研究、PEAK研究、FIRE-3研究及CRYSTAL研究和OPUS研究NRAS突变分析更新报告，RAS突变的患者不能从化疗联合抗EGFR治疗中获益，因此患者抗EGFR治疗之前，必须明确KRAS和NRAS状态。而对于贝伐珠单抗，AVF21079研究[23]显示，对发生肝转移的结直肠癌患者，在IFL的基础上加用贝伐珠单抗可延长总中位生存期近5个月(20．3个月vs．15．6个月，HR—0．66，PO．001)。新 EPOC 试验在化疗的基础上联合抗 EGFR 靶向治疗研究潜在可切除的肝转移患者结果显示，化疗联合西妥昔单抗组PFS期显著缩短（14.8个月对24.2个月，HR