154注射剂无菌安全存在的问题及对策思考.docx

发布日目化药药物评价化药质量控制标题注射剂无菌安全存在的问题及对策思考作者霍秀敏部门正文内容审评三部霍秀敏[摘要] 本文从剂型选择的合理性、无菌检查方法的局限性、不同灭菌方式的无菌保证水平、无菌安全的保证要素等方面，对国内注射剂无菌安全存在的问题进行了分析，同时根据无菌制剂无菌保证的要求，提出了在现有条件下提高注射剂无菌保证水平的可行的对策，以完善产品的质量保证体系，保证药品的质量、疗效和用药安全。[关键词] 注射剂；无菌安全；问题；对策1962年美国实施GMP以后的10多年间，无菌药品领域发生了多起触目惊心的注射剂污染事件；仅1971年3月就在7个州8家医院发生了405起败血症事件。30多年过去了，注射剂染菌所致的药难事件降临我国，“欣弗”事件使得无菌制剂的无菌保障问题成为公众关注的焦点。保证无菌制剂达到无菌要求，确保人民用药安全，是药品生产企业和药品监管部门需要认真思考的问题。本文从剂型选择的合理性、无菌检查方法的局限性、不同灭菌方式的无菌保证水平、无菌安全的保证要素等方面，对国内注射剂无菌安全存在的问题进行了分析，同时根据无菌制剂无菌保证的要求，提出了在现有条件下提高注射剂无菌保证水平的可行的对策，目的是完善产品的质量保证体系，保证药品的质量、疗效和用药安全。1 注射剂剂型选择的合理性剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。注射剂包括大容量注射剂、粉针剂和小容量注射剂，开发成注射剂不但要遵循上述原则，同时还要考虑制剂的无菌保证水平。换句话说就是，应优先选择无菌保证水平高的剂型。如果某主药可以制成无菌保证水平高的剂型，而选择无菌保证水平低的剂型，则应视为剂型选择不合理。在给药途径一致的情况下，剂型的选择以尽可能安全为原则。如果主药在水溶液中稳定性较好，同时又可以耐受湿热灭菌，则适于开发成小容量注射剂或大容量注射剂；其采用的灭菌方式的无菌保证值应在6以上（微生物残存概率10-6）。如果主药在水溶液中稳定，但不能耐受湿热灭菌，则不宜开发成大容量注射剂，可以开发成小容量注射剂或冻干粉针剂；但应注意设备和容器等的灭菌，以及冻干机、灌装和封口的环境等，即通过无菌制造工艺确保产品达到无菌要求；无菌制造工艺的无菌保证值通常不超过3（微生物残存概率10-3）。如果主药在水溶液中不稳定，则不宜开发成小容量注射剂、大容量注射剂和冻干粉针剂，可以开发成无菌分装的粉针剂；其无菌保证值通常不超过3。终端灭菌工艺的无菌保证值可达6以上，而无菌制造工艺的无菌保证值通常不超过3。如果改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换），不但应证明变更后的剂型在安全、有效和质量可控性方面更具优势，而且其无菌保证水平也不能降低。2 无菌检查方法的局限性微生物的生长受温度、pH、培养基、检品特性及实验操作条件等因素的影响，要保证无菌检查结果正确，必须对无菌检查方法进行验证，只有经过验证证明可行的方法方可用于样品的检验。我们假设无菌检查方法是可靠的，但药典规定无菌检查是抽检，即从大样本中抽取一定数量的样品，目的是通过检查抽样的无菌情况推测产品的整体情况。从统计学角度看，样本污染微生物的比例越低，抽样样品未能包含污染产品的概率就越高。无菌产品的污染率、无菌检查取样量和因未取到污染样品而使受污染批次“通过”无菌检查的概率之间的关系可以用如下数学公式表示：P=(1-q)n其中：q为无菌产品的污染率p为无菌检查通过的概率n为无菌检查的取样量按照药典规定的20瓶取样量，假定该批产品的污染率为1%，通过计算，该批产品“通过”无菌检查的概率应为82%。由上述可以看出，基于抽样检验的无菌检查存在的局限性是很明显的。3 不同灭菌方式的无菌保证水平中国药典2005年版和美国药典、欧洲药典一样，都将终端灭菌产品的无菌保证要求规定为微生物污染概率不超过百万分之一，而采用无菌制造工艺，即非终端灭菌的产品，其无菌保证水平则为微生物污染概率不超过千分之一，要比前者相差3个数量级。故凡是可以终端灭菌的产品，务必终端灭菌，而湿热灭菌又是终端灭菌的首选方法。不同灭菌方式的无菌保证水平不同，下面为常用的灭菌方式及无菌保证水平：（1）过度杀灭法：适用于稳定性好，能经受苛刻灭菌条件的产品；无须控制产品灭菌前的微生物污染水平。过度杀灭法的Fo≥12，微生物残存概率＜10-6。（2）残存概率法：以生物负荷（控制产品灭菌前的微生物污染水平）为基础的方法，用于生产过程中很少检出芽孢，产品稳定性较差，只能适度灭菌的产品；生产工艺过程应当将防止产品被耐热菌污染放在首位，而不是依赖终端灭菌消除污染。残存概率法的8＜Fo＜12，微生物残存概率＜10-6。（3）除菌过滤法：用于不能加