非那雄胺合成路线图解.pdfVIP

维普资讯 巾国医药工 №杂志 Chinese ：药物台成路线圈解 ： - - 。 。 ‘… 。 … 。 … 。 … 文章编号 2001 非那雄胺合成路线图解 GraphicalSyntheticRoutesofFinasteride 李效军． 陈立功 ． 方 芳， 王晓季 (天津大学化工学 院，天津 300072) LIXiaoJun， CHEN Li—Gong 一 FANGFang， WANGXiao—J ISchool ChemicalEngine~ing，T nji,~g Unive~ ￡0y-Tiani 300072) 中国分类号：R9799 文献标识码 ：B 非那雄胺 (非那 甾胺 ，finasteride，MK一906，1) 近期 的文献 “ 对路线 (2)进行 了一些改进 ， 化学名为 Ⅳ一叔丁基一3一氧代一4一氨杂 5a雄 甾一1一烯一 有些避免了昂贵的2，2一二硫吡啶的使用 ，有些还减 17口一酰胺 ，其 5mg片剂 由Merck＆Co．以商 品名 少了反应步骤 Prosear(保列治)于 1992年首次在英国上市。由于 如 l6一一 1的过程可由 16先与二氯亚砜在催 它对 5a还原酶具有 良好的抑制作用 ，故应用于良性 化量 DMF的存在下进行酰氯化，再与叔丁胺反应 前列腺增生的临床治疗口 J。1997年 12月，其 1mg 制得 1 。DMF的存在抑制了A环 4位 Ⅳ上可能 片剂被美国FDA批准用于治疗男性型脱发症 “ ， 发生的副反应 ，并避免了2，2 二硫吡啶的使用 。 商品名为Propeeia，已先后在墨西哥、新西兰及美国 脱氢时可采用 DDQ与 Ⅳ，Ⅳ一二 (三甲硅基)三 等 国上市。用于防治前列腺癌的研究正在进行 ] 氟乙酰胺 (BsTFA)的反应产物作为脱氢试剂 。 在早期 的文献 中，以孕烯醇酮为初始原料合成 另一重大改进是在得到 3一氧代一4一氨杂 5a一雄 1一般须经过十步化学反应 ，见图 1。 甾一l一烯 l7B一甲酸甲酯 (15)后，在乙基滇化镁的存在 路线 (1)：孕烯醇酮 (2)经碘化、季铵化、醇解、 下 ，与叔丁胺反应制得 1口 。这是经典 的Bodroux反 Oppenauer氧化得到 3一氧代一4一雄甾烯 17 甲酸 甲 应l1应用 的又一实例 。 酯(5)…，5水解生成 3一氧代一4一雄 甾烯一17 甲酸 此外，中国药科大学廖清江等对 1及其类似物 (6)…，氧化切断 4位双键后氨解一 ，得到 3一氧代 的合成也做了大量的研究工作 ”，并在降低合成 4一氮杂 5雄 甾烯一iTS-甲酸 (8)E2-~]。再以醋酸为介 成本方面取得了进展，如以溴仿反应取代吡啶的季 质 ，铂催化选择性加氢，得到 3一氧代一4氮杂 5a一雄 铵 盐反应 i以及先 制备 1731-酰 胺 ，再改造 A 甾烷一17 甲酸(9) ]。为使后续的酰胺化反应更容 环 ，这一颇具启发性 的方法可概括为路线 (3)， 易进行，先用 2，2-二硫吡啶对 9进行酯化，生成 3一 路线 (3)：在得到化合物 6之后，先把 17位的羟 氧代一4一氮杂 5a一雄 甾烷一1713-甲硫羟酸 (2-吡啶基)