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抗中枢退行性疾病药物的研究进展The Progress in Drugs Usedin the Treatment of the Degenerative Diseases in Central Nervous System 中枢退行性疾病：指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。 主要包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis) 第一节 抗帕金森病药研究进展 帕金森病（PD）又称震颤麻痹，是椎体外系功能紊乱引起的一种慢性CNS退行性疾病，由英国人James Parkinson首次描述。 临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。严重者伴有记忆障碍和痴呆症状。 发病情况：60岁以上，患病率100/万 一、帕金森病相关因素 1．社会人口学因素 1．1 年龄因素 年龄是比较公认的PD 危险因素之一，随着年龄的增长，PD 的患病率呈上升趋势。然而在老年人群中患病者仅是少数，因此，推测衰老可能只是PD 发病的促发因素之一。 1．2 性别 研究发现，雌激素可通过作用于多巴胺( DA )合成酶和DA摄取位点而促进DA的合成与释放，并可抑制DA的重摄取，从而有效地增加突触后膜的DA利用。说明性别对PD可能存在一定的影响, 但临床流行病学调查结果各家报道不一。 1．3 文化程度 关于PD 与受教育程度的关系目前尚无有力的支持证据。Marder等对140例患者及572例健康对照进行为期3.5年的随访，研究显示病例组受教育程度高于对照组。但是Taylor等的一项研究则认为受教育年数与PD的危险性呈负相关。 2．遗传因素 研究发现约10%的PD患者有家族史，呈不同外显率的常染色体遗传。细胞色素P450 2D6基因可能是PD易感基因之一。 3．毒物接触、职业、生活环境 3．1 农业职业暴露或接触杀虫剂　 研究发现MPTP(1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶)在脑内通过抑制线粒体膜的呼吸链复合体I活性而导致DA能神经元变性。因部分杀虫剂(如百草枯) 、除草剂含有与MPTP 分子类似结构, 故认为暴露于农业环境或接触环境中的农业毒素可能是PD病因之一。这一结果也得到了国内外临床流行病学调查的证实。但也有报道，PD 与暴露于除草剂、杀虫剂无明显关系。 3．2 工业职业暴露或接触重金属　 大量的“工业三废”的产生危害了人类的身心健康，研究发现部分暴露于某一环境中的劳动者易患PD。 ①铁：铁通过促进氧自由基生成和加速神经元的变性坏死而具有神经毒性作用； ②锰：锰对神经的毒性机制尚不清楚, 可能与体内自由基的产生有关； ③其他工业环境：木材防腐剂、有机溶剂、废气和一氧化碳可能是PD 的危险因素。合成树脂、钢筋、水泥、采石场附近、接触工业毒物是PD 的危险因素。 3．3 其他职业 在美国的一项研究表明农业劳作增加PD 患病的危险性，服务业降低患PD 的危险性。从事科教卫生和在军队、政府部门工作的人员患PD 的危险性较高, 而从事一般家务劳动的人员较低。 4．个人生活习惯 4．1 吸烟可能为一保护因素 在PD动物模型和患者脑内均发现有烟碱受体的丢失，因此认为烟碱受体与PD的发病有关。烟碱或烟碱受体激动剂可能既可以改善PD的症状，又具有长期的神经保护作用，其机制可能为尼古丁可减轻6-羟基多巴胺，即儿茶酚胺类神经元特异性神经毒素对黑质DA能神经元的损伤，对PD起到一定的保护作用。一些研究表明，香烟的烟雾中含有一种萘醌的衍生物，是人体内单胺氧化酶的抑制剂，与预防PD有关系。 4．2 饮茶对PD的影响 研究发现绿茶或其主要成分儿茶素没食酸盐( EGCG) 中含的茶多酚具有抗氧化、清除自由基、抑制1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)等作用。 二、帕金森病病因学研究进展 根据发病原因可分为： 帕金森病：原发性疾病，主要是基底神经节的黑质进行性变性引起. 帕金森综合征：继发性疾病，继发于脑动脉硬化、脑炎、化学和药物中毒等. 假说1:黑质-纹状体DA缺失学说 黑质DA能神经元变性 纹状体内DA递质减少 黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减退，胆碱能神经功能相对占优势 出现肌张力增高症状。 1. 死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少，只有正常人的5-10%。 2. 多巴胺受体激动