高等药剂学1-2.pptVIP

复旦大学药学院药剂学教研室 该部分制剂已申请中国专利，专利申请号8 思考题 在一扩散池（25℃）中某甾体激素扩散通过截面积为10.36cm2、厚度为0.085cm的硅橡胶膜，从M/S对t作图得tlag=47.5min。溶液的原始浓度C0=0.003mmol/cm2。4h内通过膜的甾体激素为0.00365 mmol。求（1）渗透系数P; (2)扩散系数D; (3)分配系数K。 解 （1）由P=DK/h ， 解 （2)按式tl=h2/6D 解 （3） 三、应用Fick定律推导药剂学基本公式 溶出速率及其测定 Noyes-Whitney方程 特性溶出速率 表观溶出速率 Hixson-Crowell方程 应用Fick定律推导缓释、控释系统的释药方程 膜控型释药系统 渗透泵控释系统 骨架控释系统 生物降解型控释系统 （一）溶出速率及其测定1.Noyes-Whitney方程 对于口服制剂,药物只有在胃肠道中溶解形成溶液才能通过胃肠粘膜壁吸收入血进而发生治疗作用 如果药物溶解至胃肠液的速度小于胃肠吸收速度,则药物的溶出过程即成为吸收的限速步骤 药物的溶出过程是物质分子在液体介质中由于本身的自由运动而发生的顺浓度梯度扩散的过程 扩散层模型 溶出过程中质点表面有一层厚度为h的静止液层，称为扩散层; 扩散层中药物浓度从固体表面的Cs变到介质中的C; 当溶质离固体表面距离xh时，为均匀溶液； 在固体表面与扩散层的界面处(x=0)固体中药物与扩散层中药物呈平衡； 扩散层中浓度梯度是恒定的，以图中直线表示。 Noyes-Whitney方程 根据Fick第一定律,物质的扩散速度与扩散过程的浓度梯度的关系 根据扩散的量纲,扩散速度可定义为在单位时间t内通过单位面积S的物质量M Noyes-Whitney方程 结合以上两式,可得 在含有固体药物粒子的溶出体系中,若体系中药物粒子表面积为S,扩散层厚度为h,扩散层内药物浓度为Cs,溶出介质中药物浓度为C,即 则上式可写为 Noyes-Whitney方程 如果用体系中药物浓度的变化表示药物量的变化, 可改写为 Noyes-Whitney方程 V为溶出介质的体积。该式即为表达固体药物溶出速率的经典公式——Noyes-Whitney方程 在单位时间内药物浓度的变化即溶出速率与药物的扩散面积，扩散系数，浓度差成正比，而与扩散层厚度及溶出介质的体积成反比。 Noyes-Whitney方程 令k=D/Vh （k称为溶出速率常数） 当CCs时（漏槽状态），C可以忽略不计，即有 2.特性溶出速率（intrinsic dissolution rate) 从Noyes-Whitney方程可知 如果药物溶出表面积保持不变，扩散层中药物浓度正比于药物溶解度，溶出介质中的药物浓度与Cs相比可以忽略不计（即符合漏槽状态） 有 特性溶出速率 K为特性溶出速率常数，mg/(min﹒cm2) 特性溶出速率常数可以定义为固体药物在单位时间内从单位表面积溶出的量 如果一个化合物K1mg/(min﹒cm2)（pH1-8,37℃,转速50r/min),药物溶出过程不成为吸收限速过程/ 如果K0.1mg/(min﹒cm2),应考虑对其口服固体制剂规定一个溶出度限度标准 特性溶出速率 常用于表示一个化合物的溶出特征 筛选新药， 判断适宜的剂型， 判断该化合物是否应改变某些理化性质以适合制剂要求 是药物固有的物理性质 可用法定溶出度测定仪测定，重要的是如何保证恒定的溶出表面积 特性溶出速率 采用油压机和压片模具，在约10吨压力下，将200mg左右药物粉末直接压成直径约13mm，释放面积约1.33cm2的药片 压缩过程和松弛过程宜缓慢，使药物的孔隙率为零，片形完好 药片密封在石蜡中，仅暴露出释药面 按溶出度常规测定方法操作 3.表观溶出速率（apparent dissolution rate) 如果将药物粉末直接进行溶出度测定并假设溶出过程中药物的表面积不变，则有 k为表观溶出速率常数，可以看成是单位时间，单位体积内药物的溶出量 在一定时间的溶出总量称为溶出度 表观溶出速率 如果测定的是药物制剂，k即为该制剂的溶出速率. 在用粉末进行测定时，粒子大小是重要的影响因素，一般粒子愈小，溶出速率愈大。 应预先统一过筛至同等大小。 当表观溶出速率很小时，制剂的溶出度或胃肠吸收也可能发生问题。 4.溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程） 实际上，溶出过程中药物粒子大小或粒子表面积随时间延长而不断减小，溶出速率也随之改变。 如果考虑粒子体积变化和重量变化，由Fick第一定律可导出 溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程） —单个质点 其中比重为ρ的