化学治疗药 （Chemotherapeutic Agents）.ppt

药物化学 第四十一讲 第九章化学治疗药 吉林大学药学院 药物化学教研室 The prevention or treatment of disease by the use of chemical substances. The term is some times restricted to the treatment of infectious diseases with antibiotics and other drugs or to the control of cancer with antimetabolites and similar drugs. ① 在3、4位可发生螯合反应； ② 光毒性； ③ 药物相互反应(与P450)； ④ 另有少数药物还有中枢毒性、胃肠 道反应和心脏毒性； 喹诺酮类药物通常的毒性 在我国，曾经一度出现在几个省内销售的利福定胶囊，由于其生物利用度极低而贻误了治疗。为此，国家医药管理局组织调研，证实是由于某生产厂家私自改变了工艺条件，生产的利福定多为Ⅱ型结晶药品。利福喷汀也出现过多晶现象，由于吸取了利福定II型产品的教训，研制单位严格控制工艺条件，生产出Ⅰ型晶体药物。 药物化学 第四十三讲 磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 人体可从食物中摄取二氢叶酸 微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成二氢叶酸（利用PABA） 叶酸代谢受阻，生命不能继续 同类药物 药物化学 第四十四讲 药物化学 第四十五讲 Amantadine为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 。 对病毒性上呼吸道感染、乙脑、腮腺炎、带状疱疹、病毒性肺炎和流行性出血热有特效； 近年来用于治疗甲型肝炎、乙型肝炎取得了一定的疗效； 在英国、瑞士、意大利等国已批准作为艾滋病的预防用药。 acyclovir为去氧鸟苷的合成类似物，它的作用机制分三个阶段： ①在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的acyclovir单磷酸酯。与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。 ②acyclovir三磷酸酯的浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时，就能完全抑制病毒的DNA聚合酶。 ③在疱疹病毒感染细胞内，吸收acyclovir比正常细胞快，导致感染疱疹病毒细胞内的acyclovir以高浓度存在。 药物化学 第四十六讲 从金鸡纳树皮中除得到奎宁（quinine）外，还得到了奎尼丁(quinidine)、辛可宁(cinchonine)和辛可尼定(cinchonidine)。其绝对构型分别为Quinine (3R，4S，8S，9R)，奎尼丁(3R，4S，8S，9S)，辛可宁 (3R，4S，8S，9S)，辛可尼定(3R，4S，8S，9R) 。 因此，以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将C-10羰基还原得到的双氢青蒿素(dihydroartemisinin)，抗疟作用比青蒿素强一倍，它也是青蒿素在体内的还原代谢物。 双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为β-构型。蒿甲醚与青蒿素的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比青蒿素高。为解决青蒿素水溶性低的缺点，将双氢青蒿素进行酯化后得青蒿素的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为β-构型，作用强度与氯喹相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性 青蒿素的结构与活性关系 ①内过氧化结构的存在对活性是必需的，脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)就完全丧失了抗疟活性。 ②虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必须的，但只有内过氧桥还不能产生足够的抗疟活性，Artemisinin抗疟活性的存在归于内过氧化桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构以及在1,2,4-三氧杂环己烷的5位氧原子的存在。 ③进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其活性至关重要。在其分子中引入亲水性基团并使其极性增大，则导致抗疟活性减小。在很多Artemisinin衍生物中，都可以看到为保持和增加抗疟活性，一定的亲脂性是非常重要的。 ④10位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的，可被还原为羟基及进一步烃化。 ⑤9位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，由于对过氧化结构存在立体障碍，当甲基由R型转为S型，则抗疟活性降低；同样原因，将6元环变为7元环，由于构型改变，活性也降低。 （三）嘧啶类抗疟药物 利用疟原虫不能利用环境中的叶酸和四氢叶酸，必须自身合成叶酸并转变为四氢叶酸的特点，选择二氢叶酸还原酶抑制剂作为抗疟药物，其代表药物为乙胺嘧啶(Py