基于分子对接和QSAR方法预测B-Raf Ⅱ型抑制剂活性.pdfVIP

物理化学学~E(wuliHuaxueXuebao November ActaP ．一Chim．Sin．2015，31(11)，2191-2206 219l [Article] doi：10．3866／PKU．WHXB201510134 WWW．whxb．pku．edu．cn 基于分子对接和QSAR方法预测B．Rafll型抑制剂活性 刘海春 卢 帅 冉 挺’ 张艳敏’ 徐金星’ 熊 潇 徐安阳’ 陆 涛 ， 陈亚东 (中国药科大学理学院，南京211198；。中国药科大学，天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京210009) 摘要： B—Ra馓 酶在促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路中起着重要作用，已被确定为癌症治疗非 常有吸引力的靶标．新型高效B．Raf抑制剂的开发成为癌症治疗的一个热门研究领域．本文以结构多样的B．Raf JI型抑制剂为研究对象，联合应用分子对接和定量构效关系(QSAR)模型研究其定量构效关系去探讨抑制活性 的起源．两个主题作为研究重点：生物活性构象和描述符．首先对分子对接方法 (Glide、Gold、LigandFit、 Cdocker和Libdock)进行准确性评价，后将研究的对象分子对接到B．Raf活性位点并获得生物活性构象．基于准 确的对接结果，计算得到16个打分评价函数~1121个能量描述符，以此构建定量构效关系模型．QSAR结果表明 模型具有高度精确的拟合和强的预测能力(模型M1： =0．852，r南v)=0．790，r =0．864；模型M2： = 0．738，r )=0．812，r =o．8605)．同时探讨了对抑制活Si有重要影响的描述符，结果表明打分评价函数 (G Score，．ECD，DockScore，PMF)与能量描述符(S(hbext)，DE(int)，Emode1)对抑制活性影响非常大．通 过虚拟筛选和QSAR模型理论预测，一些新的具有潜在抑制活性的化合物作为B-RafI1型抑制剂被获得．上述 信息对于进一步设计新颖高效的B．RafII型抑制剂提供了有用的指导． 关键词：B．Rafll型抑制剂：分子对接：打分评价函数：对接能量描述符： 定量构效关系模型 中图分类号：O641 AccurateActivityPredictionsofB—RafTypeIIInhibitorsv／aMolecular DockingandQSARMethods LIUHa1．Chun’ LUShuai’ RAN Ting’ ZHANG Yan-Min’ XUJin-Xing’ XIONG Xiao’ XUAn—Yang’ LUTao’’’ CHENYa-Dong’ rSchoolofBasicScience,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing211198,PR．China； StateKeyLaboratoryofNaturalMedcines，ChinaPharmaceuticalUniversiyt,Nanjing210009,P．R．China) Abstract： B-Rafkinaseplaysanimportantroleinthemitogen—activatedproteinkinase(MAPK)signaling transmissionpathwayandhasbeenidentifiedasanattractivetargetforcancertherapy．Theexploitationof Rov