基于分子描述符和机器学习方法预测和虚拟筛选MMP-13对MMP-1的选择性抑制剂.pdfVIP

物理化学学报(WuliHuaxueXuebao January ActaP ．一Chim．Sin．2014，30(1)，171—182 17l [Article] doi：10．3866／PKU．WHXB201311041 www．whxb．pku．edu．cn 基于分子描述符和机器学习方法预测和虚拟筛选 MMP-13对MMP．1的选择性抑制剂 李秉轲 丛 滂 田之悦 薛 英 ，’ (四川大学化学学院，教育部绿色化学与技术重点实验室，成都610064； 四川大学生物治疗国家重点实验室，成都 610041) 摘要：基质金属蛋白酶一13(MMP一13)为预防和治疗骨关节炎(OA)提供了充满希望的靶标．通过抑制剂来阻断 MMP-13的活性将会对治疗OA疾病产生潜在的作用．然而，宽谱抑制剂同样抑制MMP家族的其它成员，特别 是MMP一1，这将会导致肌与骨的综合症．因此，设计和发现潜在的MMP一13相对于MMP．1的高效选择性抑制 剂，在对治疗OA新型药物的研发中具有相当重要的现实意义．本研究通过两种机器学习方法(ML)：支持向量 机 (SVM)和随机森林(RF)来建立分类模型，用于预测不同结构的MMP一13对MMP．1的选择性抑制剂．所建这 些模型的预测效果都已经达到了令人满意的精度．在这两种ML模型中，RF对于MMP．13选择性抑制剂和非抑 制剂的精度分别达到97-58％和 100％．同时，与MMP．13对MMP一1的选择性抑制最相关的分子描述符也基 于不同的特征选择方法被两种模型挑选出来．最后，用预测效果最好的RF模型虚拟筛选 了ZINC数据库的 “fragment—like”子集，从而得到了一系列潜在的候选药物．研究表明，机器学习方法，特别是RF方法，对于发现 潜在的MMP-13选择性抑制剂十分有效．同时还得到了一些与MMP-13的选择性抑制相关的分子描述符． 关键词：基质金属蛋白酶-13；选择性抑制剂：机器学习方法：支持向量机：随机森林：虚拟筛选 中图分类号：O641 PredictingandVirtuallyScreeningtheSelectiveInhibitorsofMMP--13 overMMP-1byMolecularDescriptorsandMachineLearningMethods LIBing-Ke’ CONGYong’ TIANZhi—Yue’ XUEYing’l_ (CollegeofChemistry,KeyLaboratoryofGreenChemistryandTechnology,MinistryofEducation,SichuanUniversity, Chengdu610064,PR．China； StateKeyLaboratory ofBiotherapy,SichuanUniversity,Chengdu610041，PR．China) Abstract： Matrixmetalloproteinase一13(MMP．13)isaninterestingtargetforthepreventionandtherapyof osteoarthritis(OA)．InterruptionofMMP-13activitywithaninhibitorhasthepotentiaItoaffectOA．However, abroad-spectrum inhibitor,whichrestrainstheothermembersoftheMMPfamily,especiallyMMP．1．can causemuscuIOskeIetaIsyndrome．So．thedesignanddiscoveryofpotentiaIandhighlyselectiveinhibitors f0rMMP-13overMMP一1arenec