第7讲化学毒物的一般毒性作用.ppt

第六章 化学毒物的一般毒性作用 §1 急性毒性作用及评价 §2 蓄积毒性作用及评价 §3 亚慢性和慢性毒性作用及评价 一般毒性（general toxicity）是指外源化合物在一定的接触剂量、一定的接触时间和一定的接触方式下对实验动物产生综合毒效应的能力。 分类—— 急性毒性：acute toxicity 亚慢性毒性：subchronic toxicity 慢性毒性：chronic toxicity §1 急性毒性作用及评价 一、基本概念 二、急性毒性试验的目的 三、急性毒性试验设计 四、急性毒性评价 一、基本概念 急性毒性(acute toxicity)是指机体(人或试验动物)一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期(最长到14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。 最主要观察指标是LD50。 实验动物接触化学物的方式或途径不同， “一次”的含义也有所不同. 经口和注射接触，“一次”是指在瞬间 将受试化学物输入实验动物体内. 经呼吸道吸入与经皮肤接触，“一次” 是指在一个特定的期间内实验动物持续地 接触受试化学物的过程. 所以“一次”含有时间因素 一、基本概念 化学物使实验动物发生中毒效应的快慢和 剧烈的程度，可因所接触的化学物的质与 量不同而异. 有的化学物在实验动物接触致死剂量的几 分钟之内，就可发生中毒症状，甚至死亡。 而有的化学物则在几天后才显现中毒症状 和死亡，即迟发死亡。 二、急性毒性试验目的 目的 ①确定受试物使一种或几种实验动物死亡的剂量水平，即定出LD50，以初步估计该化学物对人类毒害的危险性。为进一步的蓄积性试验、亚慢性与慢性毒作用试验及其它特殊毒性试验的实验设计的剂量选择和毒性判断指标提供依据。 ②阐明一种化学物的相对毒性、作用方式和特殊毒性表现，找出其剂量一效应和剂量-反应关系，以便对一种化学物的毒性有初步的了解，包括临床症状、生理生化、病理变化及受试物的毒性性质和可能的靶器官等。 ③确定机体在环境中接触的受试物侵入机体的途径，研究受试物在机体内的生物转化过程及动力学变化。 ④研究受试物急性中毒的预防和急救治疗措施。 二、急性毒性试验目的 急性毒性试验常用的毒性参数： LD50/LC50 Zac （LD50/Limac） LD84/LD16(或LC84／LC16) 剂量—反应曲线斜率 三、急性毒性试验设计 (一)实验动物的选择 [原则]： ①尽量选择急性毒性反应与人近似的动物 ②易于饲养，试验动物操作方便 ③繁殖生育力较强，数量较大能够保障供应 ④价格较低，易于获得动物 三、急性毒性试验设计 1．动物种属选择 A:首选哺乳动物,其中以大小鼠为最常用 B: 使用两种种属动物 最好用两种种属的动物 啮齿类:小鼠、大鼠、豚鼠或家兔 非啮齿类：狗或猴。 Ｃ: 不同的接触途径选择实验动物的种类有所不同． 急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，优先考虑白色家兔。 急性吸入毒性试验和经口急性毒性试验则优先考虑大鼠。 三、急性毒性试验设计 ⒉动物品系、性别及年龄的选择 品系 除特殊要求外，一般急性毒性试验对动物性别要求为雌雄各半。 如果在预试验时发现化学毒物(如农药)对雌、雄动物毒效应的敏感性有明显差异，则应单独分别求出雌性与雄性动物各自的LD50。如果试验是为致畸试验作准备，也可仅作雌性动物的LD50测试。 急性试验动物不宜过老或过幼，通常要求选择刚成年动物进行试验，而且须是未曾交配和受孕的动物。例如：大鼠180～240g、小鼠18～25g、家兔2～2.5kg、豚鼠200～250g、狗10～15kg。 同一批试验动物体重变异范围不应超过该批动物平均体重的20％。 三、急性毒性试验设计 3.禁食： 经消化道染毒时，要求试验前对动物禁食，以保证胃内无食物，减少食物对化学物毒性的干扰 大鼠、小鼠——隔夜进食；染毒后禁食4h 大动物——每日上午喂食前染毒 染毒后继续禁食2~4h，但在禁食时要保障饮水。 4.实验动物的预检： 选择健康动物 1~2周的检疫期（适应性饲养） 三、急性毒性试验设计 （二）各剂量组动物数及实验动物分组 在利用不同的方法测定化学物LD 50 时， 实验设计中对动物数的要求不同 4．实验动物分组和数量。 对于不同的化学物测定应根据其相应的 试验规程确定实验动物数量。 大、小鼠等小动物 每组10只 狗等大动物 每组6只 三、急性毒性试验设计 分组原则：均衡性原则和随机化原则 均衡性：要求各组动物的平均体重及体重的离散度 尽可能一致。 具体来说是： （1）实验动物的体重不应超过全体实验动物平均体重的20％---控制离散度； （2）每组之间的平均体重相差不应超过10％---控制均衡性。 随机性：每只动物分散到各组去