第16章聚合物胶束、纳米乳、亚纳米.pptVIP

一、定义 亚纳米乳(subnanoemulsion) 粒径在100~500nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌，但加热时间太长或数次加热，也会分层。 二、常用载体材料 （通常用合成的线形两亲性嵌段共聚物） 1.天然乳化剂 如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。 2.合成乳化剂 纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦（亲油性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一般没有毒性，静脉给药有一定毒性。 2.合成乳化剂 合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80. 3. 助乳化剂 助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。 四、纳米乳的制备 （一）纳米乳的形成条件与制备步骤 2.制备纳米乳的步骤 （1）确定处方：处方中的必需成分通常是油、水、乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而确定它们的用量。 （2）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各成分按比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序无关。通常制备W/O型纳米乳比O/W型纳米乳容易。 （二）自乳化 自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery systems,SEDDs)自身包含一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇，可自动乳化形成纳米乳(O/W)。 （三）修饰纳米乳 用聚乙二醇（PEG）修饰的纳米乳可增加表面的亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血液循环系统中滞留的时间,称为长循环纳米乳。 五、亚纳米乳的制备 亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其特点包括：提高药物稳定性、降低毒副作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓释、控释或具有靶向性。 （一）亚纳米乳的制备与影响因素 一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎，并滤去粗乳滴与碎片，使纳米乳的粒径控制在比微血管（内径4μm左右）小的程度。 如果药物或其他成分易于氧化，则制备的各步都在氮气下进行，如有成分对热不稳定，则采用无菌操作。 影响亚纳米乳形成的因素： 1.稳定剂的影响： 稳定剂可增大膜的强度、使药物的溶解度增大、使亚纳米乳的 ξ电位绝对值升高，有利于亚纳米乳的稳定。 2.混合乳化剂的影响 单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂，使用两种或两种以上的乳化剂可在油-水界面形成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。 （二）常用的附加剂 附加剂用于调节生理所需的pH值和张力。 六、质量评价 （一）乳滴粒径及其分布 1.电镜法：①透射电镜（TEM）法 ②扫描电镜（SEM）法 ③ TEM冷冻碎裂法 2.其他方法：光子相关光谱法和计算机调控的 激光测定法等。 （二）药物的含量 纳米乳和亚纳米乳中药物含量的测定一般采用溶剂提取法。 溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解药物，而最小限度地溶解其他材料，溶剂本身不应干扰测定。 （三）稳定性 纳米乳通常是热力学稳定系统，有些纳米乳在贮存过程中也会改变，即粒径变大，个别的甚至也会分层。 亚纳米乳在热力学上仍是不稳定的，在制备过程及贮存中乳滴都有增大的趋势。 亚纳米乳稳定性考察项目:是否分层、乳滴粒径分布，也可对电导、粘度、ζ电位、pH值及化学组成（药物含量及有关物质）进行测定。 1. 稳定性影响因素试验 2. 加速试验 3. 常温留样考察 脂质体与泡囊 (4)超声波分散法 将水溶性药物在磷酸盐缓冲液中溶解，加至磷脂、胆固醇与脂溶性药物的有机溶液中，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，即得。 (6)其它 复乳法、冷冻干燥法、pH梯度法、前体脂质体法等。 (5)钙融合法 磷脂酰丝氨酸等带负电荷的磷脂中，加入Ca2+，使之相互融合成蜗牛壳圆桶状，加入络合剂EDTA，除去Ca2+，即产生单层脂质体（LUV），此种方法的特点是形成脂质体的条件非常温和，可用于包封DNA、RNA和酶等生物大分子。 “主动载药”，即通过脂质体内外水相的不同离子或化合物梯度进行载药，主要有K+-Na+梯度和H+梯度(即pH梯度)等。 传统上，人们采用最多的方法是“被动载药”法。所谓“被动载药”，即首先将药物溶于水相或有机相(脂溶性药物)中，然后按所选择的脂质体制备方法制备含药脂质体。 4. 脂质体的载