美国FDA於201611月发表「药品代谢产物之安全性实.PDF

美國FDA 於2016 年11月發表「藥品代謝產物之安全性實驗 」指 引 發表單位： 美國FDA 摘要整理： 喬晉瑋 發表時間： 2016/ 11/22 內容歸類： 藥毒理 類 別： 指引 關 鍵 字： Drug metabolites 、Safety testing 資料來源： Safety Testing of Drug Metabolites Guidance for Industry 重點內容： 1. 本指引針對小分子藥品(非生物藥品)代謝產物之鑑定及其特徵 ，提供非 臨床毒性評估之建議 ，並取代2008 年2月由美國 FDA所公布的同名 指引 。 2. 代謝產物安全性測試 之一般性概念包括 ： (1) 若藥品代謝產物僅存在於人體 ，或與測試的動物 物種相比 ，在人 體有不成比例較高的含量 ，應考慮進行安全性評估 。因此，盡可 能在藥品開發早期即確認動物及人體間藥品代謝產物之差異，避 免延宕藥品的研發及上市時間。 (2) 藥品於人體內 形成之代謝產物含量超過藥品總暴露量的 1/10時 ， 會增加藥品安全性的 疑慮，建議進行代謝產物非臨床安全性評估。 (3) 評估代謝產物的 安全性有兩種方式： i 認 定一種常用於毒理試驗之動物 物種 ，給予適當的藥品暴露量 (與人體暴露量相等或較高)後產生藥品代謝產物 ，之後再 以該 物種動物評估藥品之毒性。 ii 若 無法以相關動物模式產生藥品代謝產物 ，則以體外合成的方 式產生該代謝產物 ，並直接讓動物服用後進行 安全性評估 。 3. 代謝產物之非臨床試驗設計，應考量以下重要因子： (1) 母藥及 其代謝產物之相似性 。 (2) 代謝產物之藥理或化學分類 。 (3) 代謝產物之溶解度 。 (4) 代謝產物在胃中 pH值下之安定性。 (5) 第一相 (phase Ⅰ)與第二相(phase Ⅱ)代謝產物之比較。 (6) 在人體測得之代謝產物相對含量 與動物測得含量之比較。 4. 針對代謝產物安全性評估，建議應進行之非臨床試驗： (1) 一般毒性試驗 i 直接以代謝產物進行試驗，其給藥間隔應依照ICH M3(R2)之 RegMed 2017 Vol. 76 27 建議進行 。 ii 藥品於動物模式下代謝產物之含量應與人體測量到之含量具 有可比較 性。 iii 建議以臨床 相同的給藥途徑進行試驗。但若以口服給藥，則要 注意代謝產物於胃中之安定性。 (2) 基因毒性試驗 i 應進行包含點突變及染色體畸變之體外試驗，若有一項試驗 出現變異，執行完整的體外( +體內 )基因毒性試驗。 ii 基因毒性試驗應依據ICH S2(R1)之建議執行。 (3) 胚胎 -胎兒發育毒性試驗 i