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癌症的化学治疗 化院04 级3 班 王恺 （谨以此文献给我敬爱的潘景浩先生，祝他早日康复，一生平安） 恶性肿瘤现已成为人类生命健康的一大威胁。世界目前癌症患者总数已逾600 万，我国 每年新增约120 万，死亡90 万。目前对肿瘤的治疗方法大致有手术，物理治疗（放射，冷 冻，超声等）以及化学治疗。虽然肿瘤的发生机制还未明确，但综合应用上述方法，的确已 经可以大大延长患者寿命，甚至对部分患者达到治愈的效果。医学对人类健康做出如此大的 贡献，其中化学功不可没。 对癌症化学治疗的尝试始于二战中期，二十世纪四十年代后期第一批抗肿瘤药物正式投 放临床。经过大半个世纪的发现、改造、筛选，抗癌药已经形成了多个体系，可以从多个方 面抑制肿瘤细胞的增殖。目前的抗肿瘤药物大致可分为如下几类：烷化剂、DNA 拓扑异构 酶抑制剂、代谢抑制剂、抗肿瘤激素、有丝分裂抑制剂、以及其它杂类。 1. 烷化剂 烷化剂是最早进入研究的一类抗肿瘤药物。二战时期对军事毒气的研究中人们发现硫芥 对血液及淋巴系统(它们都含有大量快速分裂的细胞)具有强大的破坏作用。但其对肌体的破 坏作用太严重。于是采取广义的等电子体代换，合成了第一个具有临床意义的烷化剂——氮 芥。 1.1 氮芥类 与硫芥类似，氮芥的抗生物活性源自其吖丙啶离子中间体。其强烈的亲核性极易进攻 DNA 中的负电中心，如核糖羟基，磷酸羟基，碱基部分的羟基及氨基，尤其是鸟嘌呤的N —7 及O—6 部位，对其进行烷基化修饰，或者在相邻（异链或同链）碱基之间形成交联， 破坏链间氢键，造成复制时的错配，或者直接DNA 链断裂。这是烷化剂的一般作用机理。 烷化剂亦会对蛋白质，多糖中类似靶点产生作用，这也是其效果的一部分。 然而氮芥的活性还是太高，对肌体其它正常细胞也具很强的杀伤力。副作用太大。于 是变N 原子上取代基为芳基（如苯丁酸氮芥等），使其孤电子对与芳环共轭，较难形成吖丙 啶离子。同时取代部分可以改变药物动力学性质，使其在细胞内具有较高的浓度，或改变生 物半衰期等，期以改变抗癌谱或增强药效。当时一个重要的设想，就是模仿肿瘤细胞分裂时 大量需要的氨基酸，核苷碱基等物质的结构，“鱼目混珠”进入肿瘤细胞。如此可以提高药 物对靶细胞的选择性，降低毒性，提高疗效。如溶肉瘤素（苯丙氨酸氮芥），氮甲，尿嘧啶 氮芥，多潘（甲基尿嘧啶氮芥）等。 另一个提高选择性的方法是利用靶细胞内特殊的代谢倾向，设计无毒的化合物，使其 在肿瘤细胞内特有的酶的作用下致毒。这也是药物设计的一个方法。一个好例子是环磷酰胺。 1.2 吖丙啶类 既然氮芥是通过吖丙啶离子发挥效果，人们又发明了吖丙啶类烷化剂，直接将吖丙啶连 接在合适的载体分子上制成药物。这类例子也不少，如噻替哌、亚胺醌、以及抗生素中的丝 裂霉素。 1.3 亚硝脲类 103 这是在广泛筛选中发现的一类抗肿瘤烷化剂。它发挥作用时需要通过水解，释放出重氮 离子，它或者它失氮后形成的烃基碳正离子是有效的亲核试剂。这类药物有独特的抗癌谱， 尤其是其中一部分可以透过血脑屏障，治疗中枢神经系统肿瘤。如环己亚硝脲，卡氮芥。 1.4 铂化合物 铂化合物不是经典意义上的“烷化剂”，但其发挥作用的机理也是在相邻的碱基（尤其 是鸟嘌呤N －1 或N －7 ）之间形成交联。故一并讨论。 这类药物中最著名的应当算是顺铂，起初是偶然发现其具有抑制大肠杆菌分裂的作用， 后来用于肿瘤化疗。分子以中性形体进入细胞，在细胞内由于氯离子浓度低，氯离子解离而 形成具活性的二氨二水合铂（II ）离子。进而与DNA 中的N 原子配位，水分子离去，形成 链内交联。这是一个简单的化合物，但居然以如此巧妙而复杂的手段出色完成了进入细 胞――活化――生效的过程，实在是让人惊叹！反式异构体由于活性键之间距离及角度的原 因，无生物活性。而其它类似的顺式配位铂化合物也可能有相似的作用，如临床现在应用的 卡铂等。目前这类药物研究的方向在采用新的配体，或试验其它金属，期以改善治疗效果。 1.5 其它烷化剂 烷化剂还包含磺酸酯类（如马利兰），卤代糖类（先脱卤化氢，转化为环氧化合物而起 效，如二溴甘露醇）等。 烷化剂是一类古老的抗肿瘤药物，至今仍发挥着重要的作用。但其也有缺点，除了抗 肿瘤药物一般的副作用外，它对DNA 的伤害亦会诱发突变，直接的结果是突变导