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浆母细胞淋巴瘤的研究进展 中华内科学杂志?2013-12-27?发表评论?分享浆母细胞淋巴瘤（PBL）是淋巴瘤中较少见的一类弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）亚型，具有高侵袭性，肿瘤细胞表现出类似B免疫母细胞的大细胞弥漫性增殖和桨细胞相关抗原表达。 1997年Delecluse等描述了16例原发口腔的伴有特殊免疫表型的DLBCL，其中15例人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性，首次提出PBL诊断。近10余年来，由于该疾病少见，对其认识大多数都来自于临床病例报道。本文笔者从PBL病因学、组织学、免疫学和分子遗传学等方面对该病进行综述。 一、流行病学和临床特征 PBL多见于成年男性，特别是HIV阳性患者，中位发病年龄在HIV阳性患者中为38岁（男/女:7/1），HIV阴性中为57岁（男/女:1.7~1.9/1）。PBL在儿童中罕见。PBL约占AIDS相关淋巴瘤（ARL）的2.6%，2012年美国国家癌症综合网（NCCN）指南将PBL归类于ARL。但是确切的HIV阳性的PBL发病率仍未知。 Castillo等的包括228例PBL病例的研究中，HIV阳性和阴性患者分别占69%和31%。近三分之一HIV阴性PBL的发生与实体器官移植和甾体类激素使用等免疫缺陷相关。 近年来，有一系列免疫功能正常的PBL病例报道。与Burkitt淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤（PEL）等ARL相似，PBL也与EB病毒（EBV）感染密切相关，PBL患者肿瘤细胞EB病毒编码的RNA（EBER）阳性率达72%。PBL与人类疱疹病毒8型（HHV-8）的相关性还有待商榷，仅少数病例发现HHV-8相关蛋白表达。 HIV阳性PBL以口腔黏膜为典型发病部位，口腔外病变部位最常见的是胃肠道、淋巴结和皮肤。HIV阴性PBL，淋巴结外发病占82%，以口腔和胃肠道最为多见，但其在口腔的发病率（16%）低于HIV阳性PBL（58%）。 少数病例原发于中枢神经系统（CNS）、副鼻窦、纵隔、皮下、肺和睾丸等。60%的患者诊断时AnnArbor分期即为或期。HIV阳性PBL的临床分期表现为双峰现象，超过80%的患者集中在期（32%）和期（49%）。约33%的HIV阳性PBL和50%的HIV阴性PBL患者伴有B症状。 有报道在112例HIV阳性PBL患者中，外周血平均CD4+细胞数为178个/μl，平均病毒负荷量大于86000拷贝数/ml，从诊断AIDS到PBL平均为5年，而PBL在5%的AIDS病例中为首发症状。 在另一个有50例来自多中心的HIV阳性PBL患者的研究中，中位CD4+细胞数为206个/μl，平均病毒负荷量261560拷贝/ml，从诊断AIDS到PBL平均8.9年，PBL在29%的AIDS病例中为首发症状。PBL也可继发于浆细胞瘤、滤泡性淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病的Richter转化。 二、病因和分子遗传学 PBL的病因和发病机制仍未阐明。目前认为PBL起源于生发中心#的终末分化期的活化B细胞，可能处于免疫母细胞发育转化成浆细胞阶段。这些细胞已经历过体细胞高频突变和免疫球蛋白（Ig）的类别转换。在这过程中，细胞内分子信号通路和染色体异常可能导致细胞恶变。 Myc基因（位于8q24）重排是PBL中最先被发现的细胞遗传学异常。Valem等采用荧光原位杂交（FISH）技术检测41例PBL中有20例（49%）出现Myc基因重排，同时在31%~41%的病例中检测出Bcl-2、Bcl-6、MALT1或PAX5基因的扩增，12例PBL同时出现3种或更多基因扩增。 Myc基因重排的病例中，通过Myc/IgH/CEP8融合探针的FISH检测，发现有14例为t（8；14）（q24；q32），2例未行Myc/IgH/CEP8融合探针检测但经Myc和IgH断裂点DNA探针检测均有重排，1例经常规细胞遗传学检测到与IgK轻链相关的t（2，8），认为Ig基因是Myc基因重排的主要伙伴，占17/20（85%）。 EBER阳性患者的Myc基因重排（74%）高于EBER阴性患者（43%）。该项研究表明PBL常见的遗传学特征为Myc基因重排[主要为t（8;14）（q24；q32）所致]和多个基因的扩增。Myc基因重排在PBL发病机制中的作用尚不明确，认为肿瘤细胞的浆母细胞形态及PBL侵袭性与其相关。 Notch1在淋巴祖细胞发育过程中的T系、B系选择中是重要的调节信号，它可以抑制B系淋巴细胞的特殊转录因子的表达。Notch1还参与包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mT0R）的与细胞增殖和生存相关的信号通路。 Seegmiller等发现，在9例PBL肿瘤细胞中免疫组化（IHC）检测到Notch1均为阳性，同时mT0R的底物磷酸化的核糖体蛋白S6（pS6）和真核细胞始动因子4E结合蛋白1（4EBP1）在PBL肿瘤细胞中阳性率分别为1