肝纤维化形成过程中ACE2及Ang-(1-7)的变化.pdfVIP

山西医科大学硕士学位论文 前 言 肝纤维化是各种慢性肝病发展为肝硬化和肝癌的中间阶段，在此阶段抗纤维化治疗是 关键，其中乙型肝炎是引起肝纤维化最常见的病因，约有 10%的国人为慢性乙肝病毒感染 患者。多种因素导致的慢性肝病在病程发展中往往都伴随肝纤维化的发生,而活动性肝纤 [1] 维化如得不到有效控制,将最终发展为肝硬化,甚至肝癌 。因此能否将病变终止于纤维化 阶段或逆转至正常，是人们关心的问题，也是关系到国民健康的重大课题。 肾素-血管紧张素系统 (renin angiotensin system，RAS)是一个复杂的调节系统，它 由一系列激素及相应的酶组成，通过对血容量和外周阻力的调控来维持机体血压稳定和水 电解质的平衡。血管紧张素转化酶 （angiotensin converting enzyme，ACE）可将无活性 的血管紧张素 Ⅰ （angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ）转化为有很强血管收缩活性的血管紧张素 Ⅱ （angiotensin Ⅱ，AngⅡ）。AngII 是这一通路的重要代谢产物，在 RAS 中起重要生物学 作用[2 ,3 ] 。除心脏、肾脏外其他脏器如肝脏、胃肠道、血管也存在局部独立的 RAS 。体外 实验研究证明，Ang Ⅱ可引起激活的人肝星状细胞内钙明显快速的增加，细胞收缩、增生 以及胶原的合成；Ang Ⅱ可上调肝脏星状细胞 （HSC ） Ⅰ型胶原及转化生长因子 β1 （TGF β1）mRNA 的表达，且联合应用 Ang Ⅱ及 CCL4 可加速肝纤维化的进程，使原先单独使用 [4,5] CCL4 需 8 周的纤维化在 4 周内完成，提示 Ang Ⅱ可能参与肝纤维化的发展 。 血管紧张素转换酶 2 （ACE2)是新近发现的一种血管紧张素转换酶，该酶的主要转化 产物为 Ang-(1-7)及其受体 Mas ，形成 ACE2-Ang-(1-7)-Mas 轴。近几年随着 ACE2 和 ACE2-Ang-(1-7)-Mas 轴的发现，补充了 RAS 系统，其完整的作用原理为：血管紧张素原 (AGT)在肾素的作用下生成 Ang Ⅰ，Ang Ⅰ在 ACE 的作用下生成Ang Ⅱ，其具有收缩血管 的作用，同时 Ang Ⅰ在 ACE2 的作用下可生成 Ang-(1-9) ，进一步在 ACE 作用下生成 Ang-(1-7)，它具有扩血管作用，Ang Ⅱ也可以通过 ACE2 转化为 Ang-(1-7) 。目前已经证实， 肝脏 RAS 系统的 Ang Ⅱ在肝纤维化发病机制中起着重要作用，新通道 ACE2-Ang-(1-7)-Mas 中Ang-(1-7)可增强缓激肽的扩血管作用，并刺激NO 和前列腺素释放，从而拮抗 Ang Ⅱ的 作用，引起血管舒张、抑制细胞增殖[6,7] 。ACE2 与 ACE 共同调节心脏，肾脏，肝脏等器 官的正常功能。但 ACE2- Ang （1-7 ）-Mas 轴在肝纤维化中的作用尚不明确，有待进一步 研究。 本实验通过建立建立四氯化碳 （CCL ）诱导的大鼠肝纤维化模型，研究大鼠肝纤维化 4 形成过程中 ACE2 和 Ang- （1-7）的动态变化，以期明确 ACE2 和 Ang- （1-7）在肝纤维化 形成中的作用，期望能为临床肝纤维化寻找新的治疗提供实验依据。 1 山西医科大学硕士学位论文 材料与方法 1．实验动