高血压和相关因素在心血管重构中的机制和临床转化研究-一.PDFVIP

一、项目名称 高血压及相关因素在心血管重构中的机制及临床转化研究 二、申报奖种 科技进步奖 三、推荐单位 山东大学 四、项目简介 心血管疾病具有高患病率、高致残率、高死亡率的特点，是我国突出的公共 卫生问题之一，给家庭、社会带来沉重的负担。多种心血管疾病在进展过程中， 如得不到早期监测及有效干预，则不可避免地出现心血管重构，现已证实心血管 重构是高血压、冠心病、心力衰竭的重要病理生理改变，与多种代谢性因素（高 血压、血脂异常、糖尿病等）密切相关，但其调控机制尚未阐明。深入探讨心血 管重构发生、发展的具体分子机制，进一步明确其作用关键靶点，将对心血管相 关疾病的防治有重要意义。本课题围绕“高血压等代谢性因素在心血管重构的作 用”这个核心问题，应用分子生物学、基因敲除、影像学等研究方法，进行了基 础、临床等多个层面的研究。主要研究内容涉及以下方面，取得了多项成果： 1、首次证实PPARα激动剂非诺贝特、PPARγ激动剂罗格列酮及PPARγ部分 激动剂替米沙坦均对自发性高血压大鼠所致心肌重构具有逆转效应，其机制是通 过抑制转录因子C-Jun 和C-Fos 的表达及C-Fos/C-Jun 异二聚体（AP-1）的形成， 进而调节其下游基因的表达，减轻胶原的合成，逆转心肌重构。此研究拓展了 PPARs 激动剂新的应用领域，为药物干预心肌重构提供新的思路。 2 、首次证实SIRT3可减轻心肌肥厚及心肌纤维化，且SIRT3抗心肌纤维化作 用依赖于对TGF-β/SMAD3 通路的抑制作用；药物白藜芦醇可升高小鼠心肌内 SIRT3表达水平。该研究表明SIRTs可能成为防控心肌肥厚和间质纤维化中的新 的靶点，并拓展了药物白藜芦醇的应用领域。 3、首次证实miR-21是血管调控成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖和凋亡的重 要分子，miR-21抑制剂可以通过影响血管成纤维细胞和肌成纤维细胞的增殖和凋 亡从而改善球囊损伤所致的血管重构，进一步机制研究表明JNK/c-Jun是PDCD4 参与miR-21介导的细胞增殖和凋亡的下游信号通路。这一发现为我们进一步认识 血管重塑的分子机制和以血管重塑为病理基础的心血管疾病的临床治疗提供一 个新的思路。 4 、筛选出多个与血管重构及动脉粥样硬化相关的生物学靶点，对于血管重构 的早期诊疗工作起到一定的预警预测作用。冠心病及代谢综合征患者中血浆网膜 素-1水平降低，IL-18及IL-16水平在冠心病患者中升高，并分别与冠心病相关； 人CXC型趋化因子配体16 （CXC chemokine ligand16，CXCL16 ）在代谢综合征 颈动脉粥样硬化患者外周血中明显升高，CXC型趋化因子受体6 （CXC chemokine receptor6 ，CXCR6 ）在代谢综合征颈动脉粥样硬化患者外周血T细胞、NKT细胞 （兼具NK细胞和T细胞特征的免疫细胞）的表达率明显增高；高血压患者血清 Salusin-α水平低于对照组，Salusin-α水平与高血压颈动脉IMT 、斑块指数相关； 并证实中国汉族人存在脂联素基因多态性。 5、首次证实中成药通心络及麝香保心丸可以改善自发性高血压大鼠压力负 荷所致心肌纤维化，对延缓或逆转心力衰竭的发生具有重要的意义，此研究拓展 了二者新的应用领域，为中成药干预心肌重构提供新的思路。 该课题所提出的操作方法、测量指标、药物干预等对临床工作具有重要的指 导价值，简化了临床检测程序，降低患者有创检查风险，减轻患者疾病痛苦，降 低心血管疾病相关靶器官损害，并对心血管重构的深层次机制有了一定程度的了 解，并应用推广至多家医院应用，收到了良好的经济效益和社会效益。 五、主要完成单位及创新推广贡献 山东大学作为独立完成单位，负责本系列研究的总体设计、资料分析和总结、 协调和监督本系列研究的执行，对本项目的主要贡献有：1.首次证实 PPARα 激 动剂非诺贝特、PPARγ 激动剂罗格列酮等对心肌重构具有逆转效应，拓展了 PPARs 激动剂新的应用领域；2.首次证实SIRT3 可减轻心肌肥厚及心肌纤维化； 药物白藜芦醇可升高小鼠心肌内SIRT3 表达水平；3.首次证实miR-21 是血管调 控成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖和凋亡的重要分子，miR-21 抑制剂可以改善 球囊损伤所致的血管重构