抗菌概论整理.ppt

* * 根据抗菌药物对细菌结构及功能的干扰环节不同，其作用机制可分为下列几类。 * 固有耐药性由染色体介导，获得性耐药由质粒介导 固有耐药性也称天然耐药性（natural resistance）或内源性耐药性（Intrinsic resistance）,它决定抗菌药的抗菌谱。 获得性耐药性： 细菌与药物长期接触而产生了结构、生理、生化功能的改变，形成抗药性的变异菌株 ，对药物敏感性下降，甚至消失，造成抗菌药疗效降低或无效 。 可通过染色体或质粒而传代，转移，传播和扩散 依据耐药程度的不同, 获得性耐药性可分为相对耐药性(又称中间耐药性)和绝对耐药性(又称高度耐药性), 前者是在一定时间内MIC逐渐升高, 后者则是由于突变,即使高浓度亦无抗菌活性,如耐庆大霉素的铜绿假单胞菌。 根据来源不同,又将获得性耐药性分为社会获得性耐药性和医院获得性耐药性, 后者更多更难治疗。 多重耐药性(multiple resistance, MDR) 系指同时对多种常用抗微生物药物发生的耐药性, 主要机制是外排膜泵基因突变, 其次是外膜渗透性的改变和产生超广谱酶。最多见的是革兰阳性菌的MDR-TB和MDR-MRSA, 以及常在ICU中出现的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌,仅对青霉烯类敏感; 嗜麦芽窄食单胞菌几乎对复方新诺明以外的全部抗菌药耐药。MDR的出现决定了联合用药的必然; MDR菌株的高频率出现, 意味着抗微生物药物时代即将结束。 交叉耐药性(cross resistance) 是指药物间的耐药性互相传递, 主要发生在结构相似的抗菌药物之间。如目前大肠杆菌对喹诺酮类的交叉耐药率巳超过60%。此外,有些抗菌药在体外药敏试验呈耐药, 但在体内仍具抗菌活性者, 称为假性耐药(pseudoresistance) 。 * * 水解酶染色体或质粒介导 合成酶质粒介导 * 几乎所有药物均有 * * 转导 噬菌体 转化 游离掺入 接合 细胞间 * 转导 噬菌体 转化 游离掺入 接合 细胞间 * 转导 噬菌体 转化 游离掺入 接合 细胞间 * * 早期细菌耐药的表现主要为某种细菌对某类药物耐药，如30年代末磺胺药上市，40年代临床广泛使用磺胺药后，1950年日本报道80%～90%的志贺氏痢 疾杆菌对磺胺药耐药了。1940年青霉素问世后，1951年就发现金黄色葡萄球菌能产生β-内酰胺酶灭活青霉素而对青霉素产生了耐药性， 此后60年代、 70年代，细菌耐药性主要表现为金黄色葡萄球菌和一般肠道阴性杆菌由于能产生β-内酰胺酶使青霉素类和一代头孢菌素抗菌作用下降，同时也发现细菌能产生不 同的酶，可灭作用于细菌体内蛋白合成的抗生素，形成对这些抗生素不同程度耐药性。但当时这些耐药菌大多可被其后开发的一些抗生素与抗菌药所控制。 80年代 以后细菌耐药性逐步升级，自80年代后期至90年代，人们对阴性杆菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和染色体介导的Ⅰ类酶引起了注意，并对由于广 泛使用三代头孢菌素引起的对包括三代头孢菌素在内的多种抗生素耐药的多重耐药革兰阴性杆菌的增加所有警惕。 另外一个严重的问题是阳性球菌中出现了非常难治 的多重耐药菌感染，这种高度耐药的多重耐药阳性球菌除个别抗生素外几乎对所有抗菌药物都耐药，对临床形成了很大的威胁，已引起全球的震惊和高度的重视。它 们包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(MRSE)和甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌，后二种葡萄球菌因凝固酶阴性，又称 为凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)；青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)，万古霉素耐药肠球菌(VRE)。 近年来由于出现了万古霉素中介金葡菌，人们十分 关注对耐万古霉素MRSA的监测。近年来还开始注意红霉素耐药β-溶血性链球菌化脓性链球菌的发展，特别是耐大环内酯类-林可霉素类-链阳霉素B的β-溶 血性化脓性链球菌的耐药性发展。 * 靶点单一 细菌耐药性（Bacterial Resistance） 耐药性(resistance)又称抗药性，是细菌对药物不敏感的现象。 固有耐药性 (intrinsic resistance) 获得耐药性(acquired resistance) 多重耐药性(multiple resistance) 交叉耐药性(cross resistance) 细菌耐药性机制 产生灭活酶 改变靶位 降低膜通透性 促进主动流出 改变代谢途径 细菌的耐药机制 1.细菌产生灭活酶→药物失效 水解酶：?-内酰胺酶 青霉素型-水解青霉素类 头孢菌素型-水解头孢菌素类和青霉素类 头孢菌素类和青霉素类有交叉耐药性 钝化酶：氨基苷类 乙酰化酶、磷酰化酶、核苷酸酰化酶 其他：大环内酯类 酯酶 2.细菌内抗菌药原始靶位改变→抗菌药不易与细