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　　ABCB4基因的研究进展论文 【关键词】 ABCB4基因 作用 应用 近年来，随着对ABCB4基因(ATP binding cassette transporter A4)的深入研究发现，ABCB4基因及其编码的蛋白在胆汁及其脂类转运中起重要作用。ABCB4基因编码的蛋白是一种磷脂酰胆碱易位酶，可以将磷脂酰胆碱转移人胆汁 ，乳化胆汁中的胆盐，保护胆管上皮免受胆盐损伤［1］ 。ABCB4基因的突变可能会导致胆管损伤，从而引起胆汁淤积，继而引起多种疾病的发生。本文就目前研究进展做一综述。 1 ABCB4基因的分子结构和特点 ABCB4基因位于人类第 7条常染色体长臂 2区 1带 1 亚带 （7q21．1).freelultidrug resistance protein 3，MDR3)，而在啮齿类动物则编码多药耐药蛋白2（MDR2），Smith JJM等Dl对ABCB4基因在人类组织的分布的研究表明MDR3(和他的小鼠的同源基因mdr2)分布在肝脏的肝细胞的小管膜上。此外，还在心肌细胞，骨骼肌细胞和脾脏B淋巴细胞区有较低程度的表达，但没有发现ABCB4 Pgp的表达，可能与ABCB4基因的低水平表达相关［3］。Patel等［4］采用RTPCR分析ABCB4基因在人的正常胎盘上表达情况，发现了ABCB4基因的表达，并得出妊娠晚期ABCB4基因表达上调并且为妊娠早期的4倍。 3 ABCB4的生物学作用 ABCB4位于7q21.1，其编码的MDR3和与小鼠同源的MDR2的生物学作用一直不知道，对ABCB4的作用机制了解主要来自于对鼠MDR2研究 。Gummadi等［5］发现了MDR2在小鼠磷脂跨膜转运中发挥关键作用。MDR2基因编码一种跨膜蛋白，起到类似于翻转酶的作用，可以将磷脂翻转进入毛细胆管。MDR2基因剔除后小鼠丧失了分泌磷脂进入胆汁的能力，其胆汁酸盐分泌水平不变。在人类，与之相对应的蛋白是MDR3，即ABCB4，属于ABC转运家族。直到Smit等［6］开发出mdr2等位基因缺失的小鼠(mdr2 一或mdr2裸鼠)，发现这种小鼠完全不能分泌卵磷脂进人胆汁。后来Oude Elferink等［7］的研究发现卵磷脂的分泌即依靠胆盐也依靠mdr2Pgp。如果任何一个缺失那么都将看不到卵磷脂的分泌。如果胆盐的浓度一定，卵磷脂的分泌依靠mdr2 Pgp的浓度。在野生型的小鼠mdr2 (+/+)中卵磷脂的分泌比在杂合小鼠mdr2 （ +/-)高。而在转MDR3基因的小鼠中其分泌最高，其内的卵磷脂的跨膜转运子的浓度高于生理水平。而在mdr2(-/-)小鼠中卵磷脂的分泌非常低。因此推测MDR3基因编码卵磷脂的跨膜转运子。 目前，ABCB4基因及其编码的MDR3功能已经明确，该蛋白为磷脂输出泵，如同磷脂翻转酶，将卵磷脂从毛细胆管膜双分子层的内侧转运到外侧，而卵磷脂在对胆盐诱导的胆管粘膜损伤起到保护作用。当ABCB4基因变异时，由于磷脂的缺乏，胆盐与磷脂构建的混合微胶粒不能形成，胆盐游离，将引起胆管细胞损伤导致胆汁淤积，可导致Ⅲ型进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasisⅢ，PFIC3)和妊娠期肝内胆汁淤积症。［8］ 由ABCB4基因编码翻译的 P糖蛋白 (Pglycoprotein，PgP)Pgp3，是ABCB4的产物，主要在肝脏表达 ，是 ABC(ATPbinding cassette， ABC)转运体家族的成员之一。肝细胞外排各种化合物的过程几乎都由ABC家族成员完成。MDR3 PgP的作用是充当依赖 ATP的磷脂弹跳酶的角色，将磷脂酰胆碱(phosphatidyl choline，PC)从肝小叶胆管膜内转运到膜外。它能促进胆固醇的分泌，另外磷脂与胆汁酸形成微胶粒，能保护胆管不受胆汁酸介导所引起的损害。 4 ABCB4基因与疾病的关系 ABCB4基因及其编码翻译的蛋白作为磷酸卵磷脂的转运体，在胆汁及卵磷脂的转运过程中起到重要作用，当其发生变异时，可致多种疾病的发生。如：妊娠期肝内胆汁淤积症，进行性家族性肝内胆汁瘀积，胆结石。通过ABCB4 基因突变来研究这些疾病，从而可能提供新的治疗方法［9］。将其常见的疾病列述如下。 妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期特发的常见病。它通常在妊娠中晚期出现，产后迅速消失。主要以皮肤瘙痒、黄疸、血清胆汁酸升高、 轻度肝功能损害为特征，并可引起胎儿窘迫，早产或宫内突然死亡 ［10］。ICP的病因至今尚未明确阐明。随着基因学和遗传学的发展，越来越多证据表明遗传因素如ABCB4基因突变在 ICP的发病机制起着