T细胞受体信号转导通路的动力学分析论文.docVIP

　　T细胞受体信号转导通路的动力学分析论文 刘顺会 肖兰凤 黄树林 【摘要】 目的：建立T细胞受体信号转导途径的动力学模型，通过模型仿真揭示T细胞受体信号途径各分子间的动态调控过程，简要分析模型的动力学特性。方法：根据数据库KEGG及相关中英文文献，提取T细胞受体信号转导各条通路相关分子作用的方式及数量关系，利用Matlab7.0的Simulink工具箱构建信号途径的动力学模型并仿真。结果：模型仿真结果与文献符合得较好，能够从数量上反映T细胞受体信号转导途径中各分子间复杂的调控关系，并能通过模型仿真发现和验证该信号途径中的关键节点分子。结论：模型基本反映了T细胞受体信号转导途径的动力学特征，可以作为后续的精确定量关系研究的基础。 【关键词】 T细胞受体； 信号转导； 动力学模型 T细胞特异性抗原或TCR/CD3的特异性抗体可引起T细胞跨膜受体以及膜附近的其它信号分子的活化.freele.jp/kegg/）。本研究根据相关中英文文献，对图中涉及的信号转导相关分子之间的作用方式及数量关系进行了详细研究和确证，并据此定义整个信号转导途径的变量（包括自变量和因变量）和变量之间的关系。 1.2 动力学建模 本研究采用S-系统方程（S-system equations）［2］来描述信号转导的生化级联反应过程。对于含有n个因变量X1，X2，…，Xn（其数量随时间而变化）和m个自变量Xn+1, Xn+2, …，Xn+m（一般设定为某些不变常量）的生化级联反应系统，其动力学时变方程可以表达为： dXi / dt=V+i-V-i i = 1, 2, …, n(1) 式中Xi的生产函数Vi+ = Vi+ (X1，…，Xn，Xn+1, …，Xn+m)和消耗函数Vi- = Vi- (X1，…，Xn，Xn+1, …，Xn+m)是所有变量的函数，式（1）用S-系统方程可表达为： dXi / dt=αi n+m j=1Xgijj-βi n+m j=1Xhijj i = 1, 2, …, n(2) 式（2）中αi和βi（αi、βi 0）分别表示生产函数和消耗函数的速率常数，gij和hij分别表示变量Xj在因变量Xi的生产和消耗过程中的动力学阶，其中gij或hij 0表示Xj在Xi的生产或消耗过程中起正调控作用，反之，如果gij或hij 0则表示Xj在Xi的生产或消耗过程中起“负”调控作用，而当gij或hij= 0时则表示Xj在Xi的生产或消耗过程中不起任何调控作用。 Note: Based on KEGG database (.genome.jp/kegg/) 图1 T细胞受体信号转导途径 为简便起见，本研究以一个范例来概要整个建模过程。图2显示了经典的带有“正” “负”调控作用的信号级联反应过程。级联反应中前体X3、X4通过两步反应（比如磷酸化）衍生出活性产物X1、X2，其中上一级反应产物影响下一级反应。该级联反应由系统输入X5启动，而当终产物X2足够多时，则通过负反馈作用抑制X1的生成，从而整个过程得以减缓。 Note:  positive regulation; ⊙ negetive regulation 图2 带有反馈的两步级联反应 该过程中X1、X2是因变量，而X3 ～X5则被认为是自变量，其动力学用S-系统方程可表达为： dX1 / dt=α1Xg122 Xg133 Xg155-β1Xh111 dX2 / dt=α2Xg211 Xg244-β2Xh222 (3) X3,X4,.freelagnitude model）”［2］来阐述模型结构的整个动力学性质，为从系统水平上进一步理解T细胞受体信号转导途径奠定基础。因此，本研究采用前人总结的经验来估计每一过程的速率常数和动力学阶的值。 实际上，对近年来的生化模拟系统所做的近1000次的动力学阶的分析表明，未受调节的过程其动力学阶常位于1或0.5，而受调节的过程其动力学阶通常要小一些。一般来说，“正”调控作用的动力学阶常处于0和1之间，而“负”调控作用的动力学阶常位于0和-0.5之间［2］。本研究对模型中未受调节的过程（一般为单变量）取动力学阶为1；而对于受调节的过程（表现为多个变量），“正”调控作用则采用动力学阶为0.5，“负”调控作用则采用动力学阶为-0.5。 速率常数一般对模型结果不是那么敏感，其大小既与具体的反应过程有关，也取决于时间单位［2］。由于本研究并非精确定量模型，故取各因变量分子的生产和消耗函数的速率常数为1。 各反应分子的初始浓度的确定，本研究采用了“相对浓度”的概念，以避免浓度量纲对模型分析的影响。所谓“相对浓度”，即是指某时刻反应分子的浓度与其达到稳态时的浓度的比值：相对浓度=瞬时浓度/稳态浓度。文中各自变量，由于其为系统外输入，启动或