人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的研究进展论文.docVIP

　　人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的研究进展论文 .freelanpapillomavirus，HPV）DNA，推测HPV感染与宫颈癌发生有关。进一步的分子流行病学证据表明.freeles，ORFs），依功能不同分3个区:（1）早期区（earlyregion，E区）:分别编码E1、E2、E4、E5、E6、E7等六个早期蛋白，参与病毒DNA的复制、转录、翻译调控和转化等功能。（2）晚期区（lateregion，L区）:编码主要外壳蛋白L1和次要外壳蛋白L2。（3）非编码区（uncodingregion，UCR）或上游调控区（URR）:含有HPV基因组DNA的复制起点和HPV表达所必需的调控元件。按照HPV感染与宫颈癌发生的危险性，将HPV分为低危型（HPV1，6，11等）和高危型（HPV16，18，31，45等）。低危型HPV主要引起表皮细胞良性增生，如HPV6和11型可引起生殖器疣和儿童复发性乳头瘤。高危型HPV与宫颈上皮内瘤的发生和恶变以及其他上皮性肿瘤的发生相关。HPV感染在人群中较为普通，大部分人在性生活开始后，都感染过该病毒。病毒通过受损的上皮组织进入基底层细胞，其复制周期受严格的调节，并依赖于病毒编码的蛋白质和宿主上皮细胞的分化程度。病毒感染通常为局部限制性，不引起炎症反应。大多数人都能自行清除病毒，只有一小部分人由于免疫系统的原因无法清除病毒，造成HPV持续存在，继而发展为宫颈癌。许多证据表明HPV感染能激发宿主免疫反应，如大多数皮肤疣两年内可自发消退，且多处感染灶同时消退［3］。大多数人在性生活开始后，都感染过HPV，随后感染率降低，说明免疫系统可以清除病毒并长期产生保护作用。HPV中和抗体可以保护机体免受病毒的感染，但对已经存在的病毒，则需要细胞免疫来清除已感染的细胞。在宫颈损伤病人的消退过程中大多可检测到细胞免疫反应的升高［4］;而免疫抑制如器官移植时，病人患疣的机率增大;HIV病人比健康人患尖锐湿疣的机率高2～7倍;由此可见，细胞介导的免疫机制对于控制HPV感染有重要的作用。2HPV疫苗研究现状 由于从感染灶组织中很难分离到病毒体，迄今未能建立体外培养系统进行病毒培养。目前对宫颈癌的治疗基本以手术和放疗为主，给病人带来很大的痛苦。预防HPV相关癌症的最有效的方法是研制特异性的疫苗，诱导机体产生中和抗体，激发保护性免疫反应，达到有效预防与癌症相关型的HPV传播的目的，降低宫颈癌的发生率，并且可能降低与HPV感染弱相关的癌症如肛门、外阴或扁桃体癌的发生率。由于E6、E7蛋白具有转化活性，使用全病毒做疫苗有致癌的危险，因此，目前的研制方向主要集中在亚单位疫苗方面。根据其功能不同，疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗多以HPV的主要衣壳蛋白L1体外表达形成的病毒样颗粒（VLPs）为靶抗原，诱导机体产生特异性的中和抗体。治疗性疫苗则以HPV早期蛋白如改造过的E6、E7蛋白作为靶抗原，诱导产生特异性的细胞免疫反应，用于CIN和宫颈癌的免疫治疗。近年来研究的如嵌合型病毒样颗粒疫苗、HPV假病毒疫苗等同时具有预防和治疗双重功能。2.1病毒样颗粒（VLPs）HPV有两种衣壳蛋白，主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2。在天然HPV病毒颗粒形成过程中，衣壳蛋白包装病毒DNA形成成熟的病毒颗粒。研究表明，在许多表达体系如哺乳动物细胞、酵母和细菌［5，6］中，单独L1或L1和L2共表达后可自行组装成不含病毒DNA的病毒样颗粒（VLPs），这种VLPs结构与天然的病毒颗粒相似，用来免疫动物诱导产生高滴度的中和抗体，证明在VLP表面存在中和抗体的表位［7］。由于L1抗体识别构象依赖的型特异表位，因此，保持一定的空间构象对VLP的免疫原性非常重要。当其变性后便失去诱导产生中和抗体的能力。HPVVLPs还能通过MHCI途径诱导产生细胞免疫。HPV16型L1装配成的VLPs经鼻免疫小鼠后，可在脾及阴道淋巴组织中发生淋巴细胞增殖。以产生IFN-γ的CD4+T细胞增为主，髂骨淋巴细胞中增生的T淋巴细胞具有CTL活性，说明VLPs可诱导MHCI类限制性CD8+反应［8］。动物实验证明VLP诱导产生的抗体对动物的保护率几乎达到100%，说明体液免疫足够保护机体免受病毒的感染。对VLP疫苗进行的一些临床试验也证明了其安全有效性。在健康人群中进行的随机、双盲实验对HPV16L1VLP的安全性和免疫原性进行了评价。结果表明所有的疫苗均有极好的耐受性，受试者均发生血清阳转，在没有佐剂的情况下也有很好的免疫原性［9］。HPV11L1VLP在健康志愿者中进行的Ⅰ期临床试验得到相似的结果。由Merck，GlaxoSmithKline和NIH生产的VLPs疫苗和不同的早期蛋白与L1/L2蛋白组成嵌和病毒样颗粒cVLP正在进行Ⅲ期临床试验［10］。Ⅰ和Ⅱ期临床实验证明