心血管疾病药物疗效差异与评价袁洪-培训课件.ppt

临床用药存在问题： 用于冠心病心绞痛的治疗及预防，也可用于降低血压或治疗充血性心力衰竭 对心绞痛患者的遗传学研究发现，线粒体乙醛脱氢酶（ALDH2）的酶活性，能够对人体内乙醛的氧化起主要作用,其酯酶活性在硝酸甘油的体内生物转化过程中起主要作用，能够代谢硝酸甘油 硝酸甘油疗效预测 乙醇脱氢酶基因多态性能够影响硝酸甘油的生物转化，进而导致部分患者对硝酸甘油治疗无效，这有助于解释为何在临床上心绞痛患者舌下含服硝酸甘油后，药物反应的个体差异大 研究发现如ALDH2基因中携带Lys-504位点，患者就无法代谢硝酸甘油，从而无法产生一氧化氮，药物也就不能发挥作用 值得注意的是，在亚洲人群中，30%-50%的人都携有Lys-504基因突变，远远高于欧美人群 国内研究还发现，中国汉族人群中，含服硝酸甘油无效的比例高达25%以上，基因多态性起到了非常重要的作用 展 望 个体化治疗将会为病人带来更多的便利 个体化治疗将会为医生提供准确的信息 个体化治疗会成为今后临床治疗的发展趋势 * Barry J. 对1292例进行单药降压治疗的男性高血压患者进行的一次临床调查发现：在药物维持阶段末期，六类降压药物有大致相同的降压疗效，约为42～59%.（注：有效定义为即滴定末期舒张压90mmHg，且治疗1年后舒张压95mmHg）。综上所述，单药治疗高血压疗效并不佳，一方面可以说明联合将压治疗是必然的，不仅能减少用药剂量和不良反应，在抗高血压疗效上亦能相辅相成、取长补短。另一方面，单药治疗的不足也证实了降压疗效个体差异是导致治疗效果不佳的主要原因。 * 1983年，周宏灏院士发现对于同样症状的高血压患者，一种名为“心得安”的药，英国人的剂量是中国人的2—8倍。当时学界对此的解释是：“因为中国人的体重比英国人轻”。虽然药物剂量根据体重而定，药物剂量相差2—8倍，可是两个不同种族的人其体重差距不可能相差8倍。此后周宏灏创造性采用药物代谢动力学和药物效应动力学模型法,研究了两个人种在服用相同剂量的心得安后体内代谢差异,发现中国人的体内代谢高于白种人76 % ,此后的研究进一步证实，中国正常男性对普萘洛尔β阻滞作用比白种人至少敏感2倍，中国人对普萘洛尔的降压作用的敏感程度要高出4.5～10倍，白种人对普萘洛尔减慢心率的作用比黑人敏感(黑人副交感神经活性显著增高)，白种人高血压病患者对β受体阻滞剂的治疗作用较黑人敏感(黑人的肾素水平低于白种人)。Β受体阻滞剂的疗效和剂量存在显著的种族差异。 临床上也发现，相同种族、地域的人群，降压药物的用药剂量也具有个体差异，譬如美托洛尔，剂量范围为12.5－200毫克不等，而这种差异同样存在于其他的降压药物中。实际上，不仅世界各种族用药的剂量和反应有差异，中国各个民族之间也不同，在个体之间亦存在用药差异。 * * * 临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种反应人群，以便为患者选择有效药物和剂量，预测药物疗效和不良反应。回顾高血压病的治疗发展史，主要有五个阶段： 即随意治疗、阶梯治疗、肾素分型治疗、循证医学治疗和目前的个体化治疗，。毋庸置疑,随意治疗缺乏足够的科学理论依据, 从而无法达到满意的治疗效果; 所谓的“阶梯治疗”, 不是根据患者的具体情况选用治疗药物, 而是千篇一律采用利尿剂或β受体阻滞剂作为首选药物, 治疗方法呆板机械, 所以不能算是科学完备的治疗方案; 肾素分型治疗法的应用存在很大的局限性，在临床工作中, 高血压患者存在肾素分型互变不定的情况,这给治疗带来了很大的困惑;循证医学属于科学的治疗手段，但是属于群体治疗，并不能指导个体化用药；高血压个体化治疗则是根据患者的具体情况, 在治疗中选择药物因人而异, 因时而异,量体裁衣，有目的选用适合自身的降压药物治疗, 从而达到最有利于患者的治疗效果。故世界卫生组织(WHO) 、世界高血压联盟( ISH) 和美国高血压委员会(AHA) 建议高血压患者应用个体化治疗方案。 * * * 以二分类变量疗效（有效和无效）为因变量Y，遗传和获得性因素等28项因素为自变量， Logisyic回归发现入选因素按影响程度依次为CYP2D6*10、Gly389Arg、基线收缩压、剂量、基线舒张压、吸烟、体重指数、腰臀比，预测有效的正确率为78.0%，预测无效的正确率为70.2%，总正确率为74.4%，该模型可有效预测美托洛尔疗效。 CYP2D6*10和Gly389Arg作为对美托洛尔疗效影响最为显著的因素，进一步进行交互作用分析，发现两者存在正交互作用，患者同时携带10*10和Arg389Arg基因型时，有效的美托洛尔治疗有56.39%是由交互作用引起的。 * * 治疗8周后，ACE I/D基因型三组和BDKRB2-58C/T基因型三组间显效率、有效率、总有效率相比较，均无显著统计学