CD4+CD25+调节性T细胞与肿瘤免疫治疗论文.docVIP

　　CD4+CD25+调节性T细胞与肿瘤免疫治疗论文 【关键词】 肿瘤；免疫耐受；CD4+CD25+调节性T细胞；免疫治疗 CD4+CD25+调节性T淋巴细胞(regulatory T cell , Treg) 是一类具有独特免疫调节功能的T淋巴细胞亚群，一般占人外周血CD4+T细胞的5%～15%。近年来，国内外对这类调节性T细胞的研究已从自身免疫耐受、移植免疫逐渐扩展到肿瘤免疫，认为Treg是形成肿瘤免疫耐受的关键成分。因此，认识Treg及抑制抗肿瘤免疫的机制，有助于提高肿瘤的免疫治疗及综合治疗的效果。为此，本文就Treg的特性、生物学行为，与肿瘤的关系以及如何干预Treg等方面的研究进展作一综述。 1 当前对Treg的认识 1.1 Treg的特性 根据CD4+CD25+Treg的来源不同将其分为天然性和适应性CD4+CD25+Treg两类。前者在胸腺发育成熟后直接释放入血.freelDC 所捕获并提呈给Treg细胞识别15，从而引起了Treg细胞的活化、增殖；（4）经肿瘤抗原刺激后，Treg细胞表达淋巴归巢分子CCR7和CD62L，从外周血回到淋巴结，通过细胞分裂快速积聚14。上述结果导致了由肿瘤抗原诱导的、Treg介导的特异性免疫抑制。 3.2 Treg抑制肿瘤免疫的机制 Treg发挥抑制抗肿瘤免疫作用，主要发生在两个部位：一是在肿瘤引流淋巴结内，这些大量增殖的Treg相应地抑制了同一淋巴结中效应细胞的增殖；二是在肿瘤组织内，增加的Treg抑制了TIL中效应T细胞杀伤肿瘤细胞的功能。有人认为在肿瘤形成的早期阶段，Treg主要在引流淋巴结发挥作用，而在肿瘤发展到晚期阶段，Treg主要在肿瘤组织发挥抑制效能14。Treg发挥抑制作用的分子基础主要由：（1）通过CTLA4依赖的直接细胞接触抑制方式来抑制效应细胞的功能；（2）分泌抑制性细胞因子如TGFβ或IL10来抑制CD4+ T 细胞的活化和增殖，或者CD8+ 效应细胞及前体；（3）作用APC（抗原提呈细胞）增加色氨酸新陈代谢来抑制CD4+T细胞的活化和增殖；（4）Treg 形成使效应细胞转变成免疫抑制细胞的微环境，使一些CD4+CD25-T细胞能被CD4+CD25+Treg诱导并分泌TGFβ或IL1016。Treg可能还依赖这种局部微环境干扰CD8+T细胞的增殖、细胞因子的分泌和细胞毒作用的能力17。综上所述，Treg介导的免疫抑制干预了免疫应答的各个阶段。 4 Treg对肿瘤免疫治疗的意义 成功的抗肿瘤免疫治疗不仅需要有效的T细胞活化方式，更需要成功地对肿瘤微环境免疫耐受机制的干预。肿瘤患者体内Treg明显增加，使之成为肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤免疫治疗困难的重要原因之一。因此，对这种具有抑制抗肿瘤免疫作用的Treg进行调控是肿瘤免疫治疗的关键。 一段时间来，免疫治疗恶性肿瘤的试验主要集中在发现最有效的提呈肿瘤抗原给特异性T细胞的方法（如DC疫苗），或体内、外用刺激性细胞因子如IL2、IL12或IFNα来增强机体的抗肿瘤免疫应答，或过继性输入体外大量扩增的TIL细胞，但临床总体效果不令人满意，主要原因之一在于肿瘤组织产生大量的、正常组织也同样表达的抗原（如CEA、AFP、PSA和MAGE等），反馈调节机制产生的Treg就会强有力抑制有“破坏性”作用的免疫应答。因此，把减少患者Treg数量或干预其功能作为一种提高机体抗肿瘤免疫治疗效果的策略，在未来的防治肿瘤方面可能有重要意义。目前，干预Treg的抗肿瘤免疫治疗研究主要集中在以下几个方面： 4.1 抗CD25单克隆抗体剔除法 用抗CD25单克隆抗体剔除体内的CD4+CD25+Treg能排斥肿瘤，增强机体的抗肿瘤能力。Steitz18 观察到CD4+CD25+Treg的剔除增加了IFNα的产生和CD8+T细胞对B16黑色素瘤细胞的特异性杀伤作用。 4.2 GITRGITRL信号途径 Treg及活化的T细胞表面高表达糖皮质激素诱导的TNF受体（GITR），为相应配体GITRL或抗GITR抗体废除Treg的免疫抑制作用提供了靶点。GITRGITRL信号通路能促进T细胞的增殖、活化，抑制T细胞受体诱导的凋亡，能解除Treg介导的免疫抑制功能19，还可促进NK细胞的细胞毒作用和IFNγ的产生20。Calmels 等21研究表明在荷瘤小鼠，用GITRL治疗能明显缩小肿块，提高生存率。 4.3 脂多糖或CpG活化APC细胞途径 由脂多糖或CpG通过Toll样受体途径活化的DC能多克隆活化Treg细胞，并使之失去对效应T细胞的抑制作用，其机制是受刺激的DC产生了重要的免疫增强因子IL6 以及GITRL，使效应T细胞抵抗了Treg细胞的抑制作用22。 4.4 抗体封闭OX40(CD134)