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　　survivin——一种癌症治疗的新分子标靶论文 高立永，卢敏华，孔庆兖 【摘要】 survivin 是凋亡抑制蛋白家族的成员，表达于大多数肿瘤组织中，而在正常组织中未见有表达。survivin主要表达于细胞周期的G2/M期。它具有抑制凋亡、调控有丝分裂等功能。随着分子生物学的发展，survvin基因成为肿瘤治疗的分子标靶，使得survivin表达下降，继而促进细胞凋亡.freelRNA 表达阳性，survivin mRNA的表达与胃癌的组织学分型以及胃癌浸润的深度无关，但与胃癌的淋巴结转移密切相关。他们认为survivin mRNA表达的增加出现在胃癌发生的早期，并且survivin mRNA 表达水平的高低可以作为判定胃癌患者淋巴结转移潜能高低的指标。 2．2 survivin 在细胞中的分布 Fortugno等［16］对survivin亚细胞定位进行了深入的探讨，认为在细胞内有2个survivin蛋白池，一个是胞质池，一个是核池，蛋白池的核浆比为1∶6。80%的胞质池与有丝分裂期的中心体、微管、中期和后期的有丝分裂纺锤体微管、纺锤体两极紧密相关，而20%的survivin的胞核池与中期染色体着丝粒和后期中央纺锤体中间带紧密联系。 3 survivin的功能与作用机制 survivin 在细胞凋亡和增生中发挥重要作用，在肿瘤新生血管的形成中也有一定的作用。 3．1 抗凋亡作用 实验显示［17］，survivin通过内源性和外源性2条凋亡信号通路直接或间接抑制caspase-3、7而实现其抗凋亡功能。其具体作用机制目前尚不清楚。目前比较趋于一致的认识是，survivin可能是通过线粒体途径实现抗凋亡功能。在转基因动物实验上显示，survivin定位于线粒体上，并且与上游的caspase-9和第2凋亡刺激因子（SMACE/DIABLO）相互作用，最后影响终端效应子caspase-3、7的活性，使细胞发生凋亡［18］。 3．2 调控有丝分裂，参与细胞增殖 有研究提示［19］，survivin在细胞分裂晚期参与染色体的分离和胞质分裂的完成。 survivin 敲除鼠的动物实验也证实了survivin在有丝分裂中起着重要作用，并证明survivin同样在胚胎发育时期是至关重要的。在起初胚胎发育的2.5天，纯合子survivin基因的删除导致微管集合失败、有丝分裂纺锤体后缺失、紊乱的微管排列和多核细胞形成，最后导致胚胎死亡［20］。 3．3 调节肿瘤血管生成 正常血管内皮细胞不表达survivin，而体内外研究证明肿瘤血管内皮细胞过度表达survivin，使得肿瘤血管内皮细胞凋亡减少，有利于肿瘤生长［21］。总之，肿瘤组织过表达survivin可以避开凋亡检查点，使细胞进行异常有丝分裂，同时survivin的过表达对抗多种广泛的凋亡诱导［22］。 4 survivin 是一个抗癌标靶 一种理想的分子标靶应有以下特点［23］：①大多数癌细胞有此标靶且大量表现；②与癌症的致病机制有关；③与癌细胞的生存功能有关；④其功能对正常细胞是不必要的或较少有表现；⑤此分子标靶在肿瘤中少有变异性或突变率低；⑥不易由细胞表面脱落或分泌。而survivin 具有上述特点，因此可以作为肿瘤治疗的标靶。 5 靶向治疗 药物现在，survivin已经成为倍受关注的抗肿瘤治疗的新靶点［24］，以survivin为靶点的拮抗分子纷纷研究出来，如：应用反义survivin降低细胞凋亡的阈值，促使肿瘤细胞凋亡增加；RNA干涉survivin基因的表达；设计survivin突变体以及特异性抗体的免疫治疗［25］。这些策略具有良好的靶向性、特异性及安全性。 5．1 反义survivin 反义技术是根据核酸互补杂交原理特异性抑制特定基因mRNA表达的一种生物高技术。利用反义技术合成的药物称为反义药物。反义药物一般是指以特定基因（mRNA）为靶，并与之特异性互补结合的一段约由20个核苷酸组成的人工合成寡核苷酸。反义核酸可以与RNA 形成DNA-RNA异源双链，也可形成RNA-RNA双链。 将反义核苷酸转染到细胞内，阻断内源性survivin mRNA的表达，已取得了可喜的结果。在许多肿瘤细胞系中进行了实验，如肝癌细胞系［26］、肺癌细胞系［27］、胃癌细胞系［28］、胰腺癌细胞系［29］、卵巢癌细胞系［30］、乳腺癌细胞系［31］等，反义survivin寡核苷酸可以诱导这些细胞的凋亡。自Zameik等［32］首次报道以反义寡核苷酸抑制劳氏肉瘤病毒复制后，反义寡核苷酸便迅速应用于肿瘤的研究。无论是生物合成的还是体外合成的反义寡核苷酸，只有进入靶细胞，才可与靶向基因结合，发挥调节作用。反义寡核苷酸是如何进入细胞内、转染效率的高低、