肝细胞膜转运蛋白Mrp2对头孢哌酮药动学影响初探.pdf

结果：1．内／JP源性胆汁淤积大鼠模型的进食量，体重及活动量均明显减少，且其 oxaloacctic 生化指标谷草转氨酶(Glutamic (Glutamicpyruvictransaminase，ALT)、总胆红素(Totalbilirubin，TmL)、直胆 bile acids，TBA)及碱性磷酸酶 红素(Directbilirubin，DBIL)、总胆汁酸(Total (Alkaline 明显黄染，尿液变黄，其肝脏肿胀，包膜张力变大，边缘钝厚，色泽暗红，其组 织病理切片可见毛细胆管扩张，肝血窦变窄，汇管区毛细胆管大量增加等现象， 再通手术后，其肝脏组织渐渐恢复正常，但有个别大鼠的肝组织出现了局部硬化 的现象。内源性胆汁淤积大鼠模型未见双耳、眼球和尾巴的黄染，但尿液变黄， 其肝脏肿胀并黄染，有淤血现象，且组织病理切片可见肝内胆管有所增生，肝细 胞排列紊乱，小叶间质炎症等现象。 2．CPZ的血浆样品和胆汁样品在0．16～160肛g／mL浓度范围内的标准线性 方程分别为Y=0．1703X+O．0019和Yt=0．1404X’+0．0011，其相关系数R2分别 均小于9．55％；胆汁样品的日内、日间回收率均大于91．22％，精密度RSD均小 于8．06％。 3．CPZ在内／外源性胆汁淤积大鼠模型体内的药动学行为较正常大鼠组发 生了显著变化，其在t勾／J,b源性胆汁淤积大鼠模型体内的血药浓度显著增加而胆 药浓度显著降低(P0．01)，且CPZ在内／Jb源性胆汁淤积大鼠体内经胆汁排泄的 residence time，MI娜显著增加(P0．01)，而系统清除率(Systemic clearance，Ck) 和胆汁清除率(Bileclearance，Chil。)显著降低(P0．01)。 4．CPZ在茵栀黄颗粒治疗7d的内源性胆汁淤积大鼠模型体内的动力学行 为与灌胃7d生理盐水内源性胆汁淤积大鼠模型的药动学学行为存在显著性差 异，其tl，2分别为0．385+_0．016h和0．526+_0．17 h(P0．01)；其MItT分别为 0．472_+0．098h和0．653__．0．131 d的外源 h(P0．01)。但CPZ在茵栀黄颗粒治疗7 性胆汁淤积大鼠模型体内的药动学行为与灌胃7d生理盐水外源性胆汁淤积大鼠 模型的药动学行为间并无统计学意义(P0．05)。 结论：1．本实验通过大鼠颈部皮下注射EB和胆道梗阻．再通手术分别获得了典 型的内／夕h源性胆汁淤积大鼠模型。 2．肝细胞膜转运蛋白Mrp2在胆汁淤积大鼠模型肝脏上的表达显著降低， 使CPZ不能被顺利排入胆汁，导致了CPZ在胆汁淤积大鼠体内经胆汁排泄的量 显著降低，在血液循环中的浓度显著升高，使系统清除率也随之降低。 3．茵栀黄颗粒作为临床上常用的治疗黄疸的辅助用药，灌胃给予内／外源 性胆汁淤积大鼠模型7d后，根据CPZ的药动学行为变化初步推测茵栀黄颗粒的 退黄作用机制之一可能是改变了Mrp2的表达或增强了Mrp2的转运能力。 创新性：1．考察了CPZ在内／外源性胆汁淤积大鼠体内的药动学变化； 2．从转运蛋白的角度初步阐明CPZ药动学行为改变的机理。 关键词：胆汁淤积；头孢哌酮；高效液相色谱；药代动力学：多药耐药相关蛋白 2 ontheInfluenceof Membrane PreliminaryStudy Hepatocyte TransporterMrp2 of onthePharmacokinetics Cefoperazone Abstract