非清髓异基因造血干细胞移植-培训课件.pptVIP

传统（经典）清髓性骨髓移植 目前HLA相合异体移植治疗首次缓解AML、ALL和慢性期的CML的三年无病存活分别达57%、56%和67%以上， 自体移植治疗首次缓解霍杰金氏淋巴瘤（HL）、低恶组NHL、总高恶组NHL及Ⅱ期乳腺癌的三年无病存活分别为84%、78%、70%、75%左右。 经典清髓性骨髓移植后的复发率 ①在异基因者较自体的低； ②发生GVHD者较未发生者低； ③同基因移植则与自体移植相同； ④去T细胞异基因移植者较高。 清髓性造血干细胞移植中的发现 Allo-BMT后复发的病例停用免疫抑制剂或发生急性GVHD后，可再次缓解。 Syn-BMT后复发率高于配型相合的同胞受者3倍。 Allo-BMT后发生GVHD病人的复发率低于病情相似的但未发生GVHD者。 清髓性造血干细胞移植中的发现 当作为预防GVHD的措施将T细胞从供者移植物中取出时，GVL作用会消失。 移植后复发者接受供者淋巴细胞输注（DLI）可再次获得缓解及供者细胞再植活。 移植疗效与移植物抗瘤效应相关，而移植相关并发症及病死率与预处理的强度显著相关。 其他器官移植研究结果 1、肾或皮肤移植前输注BMC＋移植前后免疫处理：可增加肾或皮肤移植成功率，并且可检测到持续的供者细胞植活。 非清髓性预处理方案的提出？ 改良移植前的预处理方案有可能成为改革移植技术，扩大适应症、提高总的疗效和减少相关并发症和病死率的中心环节。 能否应用骨髓非清髓性预处理强度，达到诱导受体对供体造血细胞的免疫耐受，使供者细胞顺利植入，并充分发挥植入供者T细胞的抗瘤效应，在某些病例移植后再回输供者淋巴细胞（DLI），这样不仅达到根治肿瘤的目的，而且并发症少而轻，也可适于年老体弱者。 非清髓移植的理论基础 （研究进展）： 非清髓移植的理论基础 1、异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）卓越疗效的关键主要是供者淋巴细胞产生的GVL而非大剂量的预处理①供者细胞介导的GVL可以根治白血病；②Allo-SCT＞ABMT、同基因或去T细胞SCT。 非清髓移植的理论基础 2 非清髓性预处理＋高效移植后免疫治疗（供受者双向免疫耐受）亦可干细胞（PBSC可能更好）持续植入。 非清髓移植的理论基础 3 虽然Allo-SCT治愈率高，复发率低，有GVL效应（高效），但并发症（如间质性肺炎、VOD等）多，危险性大，生存质量差，清髓性预处理对机体损伤重（高毒），因而临床需要新的高效低毒移植（非清髓性移植）。 非清髓移植的理论基础 4、基础理论研究取得重要进展： 单向排斥理论→双向排斥理论（微嵌合现象） 微嵌合现象与双向排斥理论（two-way paradigm） 什麽是微嵌合现象？ 1992年Starzl对25例肝移植及5例肾移植长期存活的患者的皮肤、淋巴结、肾、骨髓和胸腺等多种器官，用PCR技术检测，均发现在这些组织中有供者来源的细胞（如白细胞），尤其是皮肤和淋巴结中有供者来源的树突状细胞（DC）；将供者与受者的淋巴细胞在体外进行MLR和CML检查，结果均无反应，说明这些移植后长期存活者对供者的组织抗原产生了耐受。在器官移植后这么长时间后，在移植受者体内还存在供者来源的白细胞，称之为微嵌合状态。（microchimerism） “双向移植排斥理论”及其主要观点 1、①带血管的器官移植一旦血流接通后，即发生“细胞移动（cell immigration）”，移植物中的过客细胞会移出移植物，进入受者体内并分布全身各组织；而受者的白细胞也会进入移植物内，但在强有力的免疫抑制的情况下，宿主的免疫系统既不能排斥供者的器官，也不能完全“消灭”从移植物中迁出的过客细胞。 “双向移植排斥理论”及其主要观点 ②同样，移植物中的过客细胞虽然没有被消灭，但在免疫抑制物的作用下，也不能产生强烈的移植物抗宿主病（GVHD）。在骨髓移植情况下，受者体内也有残存的白细胞，在严格的免疫抑制控制下，植入的骨髓不能完全消灭这些残存的受者白细胞，而这些受者白细胞也不能排斥供者的骨髓细胞，因此，不论在实体器官移植，还是骨髓移植的情况下，都会同时发生HVG和GVH，只是在不同的移植类型中，二者的强度不同，但最终形成二者共存现象。 “双向移植排斥理论”及其主要观点 2、在器官移植早期，宿主的免疫细胞就会被移植物中的过客细胞上的组织相容性抗原激活，并增值（HVG）；同样从供者器官中的过客细胞迁出器官后，也会被宿主的组织相溶性抗原激活并增值（GVH）。但是在持续的免疫抑制剂作用下，这种相互免疫应答就会因诱发各种免疫调节机制，如veto机制、抑制细胞、细胞因子类别偏移，增强抗体等作用而逐渐减弱，最终达到一种无反应状态，形成供受者白细胞共存的微