尿毒症毒素2012-1-27杨锋-培训课件.pptVIP

尿毒症毒素 低密度脂蛋白氨基甲酰化反应 氨基甲酰化低密度脂蛋白抑制LDL与人类成纤维细胞表面受体分子的结合过程，也可以抑制非修饰LDL从受体分子转移置换过程 20%的赖氨酸残基发生氨基甲酰化反应形成含?-N-C-赖氨酸的变性脂蛋白，C-LDL的清除代谢率将会明显的下降 从尿毒症患者分离出来的LDL在家兔体内的分解代谢率明显低于正常人的LDL 尿毒症患者LDL发生氨基甲酰化对LDL结合、转运、排泄过程产生严重干扰 尿毒症毒素 氨基甲酰氨基酸对蛋白质合成的影响 ?-氨基的不可逆性修饰现象将导致它不能与另外一个氨基酸残基上的羧基进行羧合反应形成肽键，从而干扰蛋白质的合成 在C-AA存在的前提下，放射活性标记的血红蛋白下降了23% ，14C氨基酸在网织红细胞内血红蛋白的掺入率明显下降 在C-AA存在的前提下，与无C-AA时相比，骨钙素合成下降了27% C-AA也是尿毒症患者蛋白质合成低下、肌肉萎缩、贫血的促发因素 尿毒症毒素 胰岛素敏感性葡萄糖吸收过程受抑 在脂肪细胞， ?-N-C-天冬酰胺（asparagine）可以产生剂量依赖性胰岛素抵抗现象 其最大效应可使胰岛素的生物效应下降到正常水平的33% 最大半效浓度为148?M，这一浓度水平与尿毒症患者体内的水平一致 胰岛素与其受体的结合过程并不受影响，也不影响已糖激酶以及葡萄糖磷酸化过程 ?-N-C-天冬酰胺影响了胰岛素敏感性葡萄糖转运系统GLUT4 尿毒症毒素 氰酸盐与微溶血现象 常规血液透析不能达到有效清除氰酸盐的目的，血液中该物质存在明显的潴留与蓄积 溶血程度与氨基甲酰化反应水平所进行的溶血试验发现，红细胞氨基甲酰化反应与溶血效应明呈正相关 与氰酸盐的浓度水平也呈正相关 透析患者肾性贫血的另一个重要机制 尿毒症毒素 氰酸盐与EPO抵抗 EPO在37?C条件下与氰酸盐共同孵育后，可以发生氨基甲酰化现象 SD大鼠皮下注射重组EPO或甲酰化EPO三周 注射EPO后红细胞计数、血红蛋白浓度、红细胞压积均上升 生理盐水、氰酸盐、甲酰化EPO组动物血液学指标与治疗前相比没有变化 EPO在37?C条件下与氰酸盐共同孵育，发生氨基甲酰化现象，完全丧失其生物活性 这可能是高尿素患者为何EPO治疗反应较差的原因之一，特别是在透析不充分的前提下更是如此 尿毒症毒素 血透患者C-AA 不同的C-AA的透析清除率不同，从25-65%不等 透析结束后到下次透析前血浆中C-AA再现率也会因为不同的C-AA而不同 氨基甲酰化速率依赖于氨基酸的pKa与尿素浓度 需要进一步研究的是如何对现行的血透进行改进以加强C-AA的清除 尿毒症毒素 胍类化合物 Guanidino compounds 脑组织、血清、脑脊液中明显升高的胍类物质有肌酐（CTN）、胍（G)、胍基琥珀酸（GSA)、甲基胍 (MG) 这些物质的浓度水平已经达到了实验性致惊厥时组织浓度水平，而且它们全部可以在动物诱发出惊厥而成为实验性致惊剂 胍类化合物对中枢神经系统的兴奋作用可能是由胍基琥珀酸活化N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体 尿毒症胍类化合物对GABA受体的抑制作用 诱导细胞去极化 尿毒症毒素 胍基琥珀酸 甲基胍 多发性神经病变 诱导分解代谢 诱导溶血现象 狗 ?胍基丁酸 甲基胍 高精氨酸 肌酸 肌酐 脑池内注射 诱发动物出现惊挛与抽搐 尿毒症性脑病的最为典型的表现是癫痫与认知障碍症候群。胍类化合物（GC）很可能参与了尿毒症性脑病的发病。具体到是哪种尿毒症毒素所致仍然不清楚 尿毒症毒素 尿毒症性胍类化合物的实验性致惊作用 胍基琥珀酸、胍、甲基胍与肌酐可以诱导成年大鼠出现阵发性强直性惊挛，GSA与MG的作用明显强于G与肌酐 ESRD患者脑组织中胍基琥珀酸与肌酐的浓度与大鼠腹腔用药时的半效致痉剂量非常相近 肌酐仅可以诱导出现肌阵挛性肌肉抽动以及轻微的痉挛现象 GSA却可以诱导出强烈的全身性阵发性强直性惊挛 G与MG的致惊浓度高于尿毒症患者的脑组织中浓度水平 尿毒症毒素 胍基琥珀酸在尿毒症患者的血浆、脑脊液、脑组织中的浓度水平明显升高，实验已经证实它可以明显地诱导出惊挛现象，是导致尿毒症患者大脑兴奋性亢进的主要胍类化合物 导致ESRD患者神经症状的主要毒素 胍类化合物对神经系统兴奋性的作用主要是通过作用于抑制性或兴奋性氨基酸受体 尿毒症毒素 尿毒症性GC的潜在作用是拮抗GABA与氨基乙酸（甘氨酸，glycine）受体，而且很可能参与了尿毒症性癫痫性神经病变的发生与发展过程 临床应用的有效抗癫痫药物也是通过增强GABA介导的抑制过程而发挥疗效 GSA诱导的强直性惊挛应用抗癫痫药如安定、鲁米那疗效很差,应用竞争性或非竞争性N-甲基-D