免疫抑制剂在移植中的作用-培训课件.pptVIP

FTY720可使天然及活化的CD4和CD8T细胞及B细胞从血液进入外周淋巴结，但与淋巴细胞清除药物不同的是，它不会永远消灭这些细胞 正常大鼠单次口服FTY720 0.1mg/kg-10mg/kg，用药3小时内外周淋巴细胞数明显下降，1到2周后完全恢复正常 FTY720 高选择性作用于外周淋巴细胞，既不减少外周单核细胞、粒细胞及红细胞的数目，也不损伤淋巴细胞对机体病毒感染后的活化、增殖和免疫记忆功能。不抑制混合淋巴细胞反应的细胞增殖，也不抑制TCR和LFA-1、VLA－4、CD28的协同刺激纯化T细胞引起的增殖，这与传统的免疫抑制剂形成鲜明的对比 FTY720 体内及体外试验证明，FTY720对抗原处理与抗原呈递、淋巴细胞增殖及效应功能无直接影响 FTY720与CsA、雷帕霉素、FK506没有相互作用，这些都决定了两者之间可能存在协同作用，并且由于传统免疫抑制剂用量的减少而降低其毒副作用 FTY720 Depleting antibodies 多克隆抗胸腺细胞球蛋白是用人的淋巴细胞免疫马或兔血清后，产生IgG，耗尽毒性抗体，如抗血小板和红细胞的抗体 作为一种诱导剂，多克隆抗胸腺细胞球蛋白通常用3-10天产生较广泛且持久的淋巴细胞减少，可持续一年 免疫缺陷的并发症即其毒副作用，如血小板减少、细胞因子释放综合症、血清病或过敏反应 ALEMTUZUMAB 人源化的抗CD52的单克隆抗体，可大量消耗淋巴细胞的数量。已批准用于治疗难以控制的B细胞性慢性淋巴细胞白血病，但尚未用于移植中 小部分移植研究中，此药可诱导耐受 有人认为雷帕霉素和ALEMTUZUMAB合用可诱导耐受。这种联合与排斥反应的发生有关，包括抗体介导的排斥 副作用：首剂反应，白细胞减少，贫血，全血细胞减少，自身免疫病，溶血性贫血，血小板减少 Rituximab (美罗华) 可减少许多B细胞已批准治疗难治性的非何杰金淋巴瘤，包括治疗移植术后的淋巴细胞增生症 作为非标准用药与其他主要的免疫抑制剂、血浆置换及静脉注射免疫球蛋白合用来抑制严重的自身抗体反应 这种药应用于治疗抗体介导的排斥反应和一些严重的T细胞介导的排斥反应，在移植前抑制自身抗体的形成，再次需要对照组试验证实 Nondepleting antibodies和融合蛋白 舒莱（Simulect，或BasiliXimab）是一种新型的嵌合性人／鼠单克隆抗体，能特异性抑制 T细胞介导的免疫应答，对抗排斥反应 特异性地与活化的T淋巴细胞表面的白介素-2受体（IL-2R）的α亚单位（Tac／CD25）相结合。由于该抗体大部分是IgG，但同时也保留了小鼠的鼠源性高变区，作用时由此高变区同CD25进行识别，然后进行抗原-抗体的中和反应，发挥免疫学作用 成人若采用术前2小时，术后第4天分别给药20mg，舒莱在IL-2R上的饱和度持续达4～6周，90％以上外用血中的T细胞上的IL-2R在术后30～45天内不能与IL-2结合，而4～6周正是急性排斥发生的高峰期，因而可产生最佳抗排斥效果 小儿若按12mg／m２，同样方法给药，对外周血T细胞上IL-2R抑制可达29天 塞呢哌（Zenapax，或Daclizumab） LEA29Y LEA29Y是一个二级的细胞毒性T细胞相关抗原-4（CTLA-4）免疫球蛋白，是一种通过免疫球蛋白的Fc段与CTLA-4结合的融合蛋白 尽管CTLA-4表现出与CD28家族成员的共同特征， 但是CTLA-4（CD152）传递的是抑制性信号。CTLA-4与B7-1/2结合较CD28具有较高的亲和力（Kd 0.2-0.4μΜ对4.0μΜ），相差40-100倍 其他药物 下图所描述的许多关键步骤可产生许多关键药物。这些未来的小分子药物针对包括上述的钙调磷酸酶和一些其他的酶（如酪氨酸激酶，C蛋白激酶、MAP激酶如JunN-terminal 激酶，磷酸肌醇-3激酶、以及一些化学因子的受体） 治疗方案的发展趋势 20年中，免疫抑制治疗包括三联免疫抑制剂 现在有上百种联合应用方案和一些新的治疗方案，减少了对糖皮质激素和钙调神经素抑制剂的依赖 移植有很大进步，但移植物丢失率仍然较高 美国每年4500个肾移植患者发展成为尿毒症，肝移植中肝炎的复发率，心脏移植中冠心病的复发率都不低 移植物功能较好患者死亡率也较高，很大程度与免疫抑制剂心血管并发症和其他并发症有关 应减少免疫抑制剂的非免疫和免疫缺陷的并发症 主要的非免疫毒性：肾毒性，高血压，高脂血症，糖尿病和贫血 非肾移植的移植患者5年后有7-21%出现严重肾损害，最后有许多病人导致肾功能衰竭 钙调神经素抑制剂是导致肾功能衰竭的一个很重要因素 肾移植3年后有24%的患者出现糖尿病 高脂血症和贫血更为普遍 减少毒性的方案：选择更多的药物，避免毒性药物联合应用，提