耐药性产生机制与新药开发2011-培训课件.pptVIP

* 针对?-内酰胺酶，已研制用于临床的一系列有效的酶抑制剂 克拉维酸（棒酸，clavulanic acid） 阿莫西林＋克拉维酸（奥格门汀） 替卡西林＋克拉维酸（泰门汀） 舒巴坦（青霉烷砜，sulbactam） 氨苄西林＋舒巴坦（优立新） 他唑巴坦（tazobactam） 哌拉西林＋他唑巴坦（Zosyn） * 通过实验发现石芽茶、大蒜、大黄、谷精籽、黄柏、黄芩等中草药提取液对β-内酰胺酶也有不同程度的抑制作用，这为我国传统中草药的深度开发应用探索了一条新的途径。 * ?-内酰胺类抗生素 头孢喹诺（Cefquinome）：Hoechst研发，1993年上市。用于治疗牛猪呼吸系统疾病和乳腺炎。泌乳期奶牛限用。 头孢维星（cefovecin）：Pfizer公司研制，2006年上市，主治犬猫皮肤、软组织、和泌尿道感染。 头孢赛曲（Cephatril）：Boehringer Ingelheim 公司产品, 抗菌药物, 商品名Ubrocef。1999年在西班牙上市, 用于奶牛腺乳炎的治疗。 改善作用的新型兽用抗生素 * 泰拉霉素(Tulathromycin)：Pfizer公司产品, 大环内酯类抗生素,注射剂，商品名Draxxin。2004 年在欧洲上市，2005 年在美国上市。用于治疗猪、牛的呼吸道感染, 如猪的放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病、波氏杆菌、副嗜血杆菌病，牛的巴氏杆菌病、睡眠嗜血杆菌病。 大环内酯类抗生素 * 吡利霉素(pirilmycin）：普强公司创制的林可霉素类抗菌药物，1993年获准在美国上市，商品名为Pisue，剂型为凝胶剂。本品对金萄球菌、无乳球菌、停乳链球菌、乳房链球菌所致的临床及亚临床型乳腺炎效果明显，是治疗乳腺炎尤其是泌乳期乳腺炎的良好药物。 林可胺类抗生素 * 截短侧耳素衍生物 沃尼妙林（Valnemulin）：畜禽专用抗生素，Novartis公司产品, 1999年首次在英国上市，属抗菌性饲料添加药物，也是全欧州批准的第一个兽药预混剂。国外已批准用于牛、猪、鸡等动物由敏感菌引起的疾病，特别是畜禽呼吸道感染。沃尼妙林作用略强于泰妙菌素。 * 利奈唑胺(linezolid) 为新的化学结构噁唑烷酮类(oxazolidinone)，国外已上市，对革兰氏阳性菌有强大作用，如MSSA、 MRSA、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、粪肠球菌及屎肠球菌(包括VRE)、链球菌属，青霉素敏感及耐药肺炎链球菌等；对厌氧菌包括部分脆弱拟杆菌、诺卡菌属、结核分枝杆菌及其他分枝杆菌亦有良好作用。 作用机制：作用于细菌核糖体50S亚单位，主要是23S rRNA的肽酰转移酶第5功能区，其次可作用于30S亚单位，抑制蛋白质合成的起始步骤。 * 主动外排泵抑制剂 外排系统几乎广泛存在于G+、G－及真菌中。例如常见致病菌大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎克雷伯氏菌、空肠弯曲菌、嗜血流感杆菌、枯草杆菌、肠球菌等。 许多主动外排泵系统底物特异性差，能够泵出多类化学结构各异的抗菌药物。 * 从中草药黄连中分离出的化合物5’-Methoxyhydnocarpin能明显抑制NorA外输泵的活性； 黄酮衍生物也能抑制NorA蛋白； 外输泵抑制剂MC04124可增强大环内酯类药物对革兰氏阴性菌的活性。 K57562为一吲哚类衍生物，可使四环素对耐药性大肠杆菌的MIC下降48倍，对溶血性巴氏杆菌的MIC下降8～32倍； * 在6位上连有亲脂性烷硫甲基的四环素类衍生物具有抑制外输作用，与多西环素等合用对耐四环素的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有明显的协同作用 最近发现喹诺酮类药物外输泵抑制剂MC207110，是一种由苯丙氨酸、精氨酸与3氨基喹啉组成的二肽酰胺，能明显抑制铜绿假单胞杆菌的Mex外输泵系统和大肠杆菌的Acr AB外输泵系统，使左氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增强8倍，现正以其为先导物，进行结构优化 。 * 最新报道的新型制酸剂如雷贝拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑等能抑制H+-K+-ATP酶的活性，这是一类新开发的抗消化道溃疡的质子泵抑制剂，能显著提高金黄色葡萄球菌对诺氟沙星和环丙沙星等亲水性氟喹诺酮类药物的敏感性。 * 肽类抗菌药物 1.昆虫抗菌肽：昆虫血淋巴中存在，小分子阳离子肽，富含半胱氨酸的肽对G＋菌效果好，富含甘氨酸的多肽，对G－菌效果好。 2.蛙抗菌肽：magainin(马盖宁)，无半胱氨酸，含23个氨基酸，广谱抗菌，亲水脂特性。目前美国马盖宁制药公司运用基因工程的方法合成马盖宁，已进入临床试验阶段。 * 猪抗菌肽：PR－39，从猪肠分离到的富含脯氨酸