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抗 肿 瘤 药 知识目标： 了解抗肿瘤药的发展与设计、分类和药物的毒性 了解金属抗肿瘤药的结构特点与作用特点 了解天然抗肿瘤药的类型和相应药物 理解烷化剂的作用原理、结构类型和构效关系 理解抗代谢药的作用原理和磺巯嘌呤钠的特点 掌握烷化剂、抗代谢药典型药物的化学结构、理化性质及作用特点 掌握氮芥类的基本结构、类型与脂肪氮芥、芳香氮芥的作用原理 掌握抗代谢药的类型 能力目标： 能写出氮芥类的基本结构和各类型氮芥药物 的结构特点 能认识盐酸氮芥、氮甲、环磷酰胺、噻替哌、卡莫司汀、氟尿嘧啶、巯嘌呤、磺巯嘌呤钠的结构式 能应用烷化剂、抗代谢药典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题 本章结构图 案例学习 李某今年45岁，是一位小学老师，最近被确诊为乳腺癌，经活组织检查，X线检查时可见肿块是恶性的，并已转移至周围的淋巴结。医生建议先进行原发肿块的切除及淋巴结的清扫，然后在进行系统地化疗。医生如何给这位患者进行化疗呢？ 1．请说明抗肿瘤药物氟尿嘧啶和环磷酰胺的作用机制和特点。 2．是单用一个药物还是两者同时应用？ 3．如果活组织检查的结果表明是雌激素依赖性地乳腺癌，还可选用什么药物？ 第一节烷 化 剂 烷化剂 烷化剂也称生物烷化剂 这类药物具有高度的化学反应活性，可以在体内形成亲电性活性基团，能以共价键与核酸（DNA、RNA）和某些酶分子的含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基等）相结合，使细胞的结构和功能发生变异，并抑制细胞分裂，从而使细胞受到毒害而死亡。 由于这类药物不仅抑制肿瘤细胞，对增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞等，也有抑制和毒害作用，故称为细胞毒类药物。 类型 烷化剂按化学结构可分为： 氮芥类 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 其他类 氮芥类 拓展提高 氮芥类药物的烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基，载体部分可以影响药物的化学反应活性和生物活性。 氮芥类的药物设计就是选用不同的载体，通过改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，可以提高选择性及抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。 如载体为氨基酸可以增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和力。 由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体，用甾体激素作为载体，形成的甾体氮芥，使药物具有烷化剂和激素的双重作用。 应用前药原理设计出的杂环氮芥环磷酰胺，选择性高，毒性低。 脂肪氮芥的作用原理 脂肪氮芥的氮原子碱性较强，易分子内成环生成高度活泼的乙撑亚胺离子，具强亲电性，极易与细胞成分的亲核中心（Y-、Z-）起烷化反应，使细胞停止分裂。 芳香氮芥的作用原理 芳香氮芥的氮原子碱性已减弱，无法形成乙撑亚胺离子，在体内仅失去氯原子形成碳正离子，再与细胞成分的亲核中心起烷化反应。 烷化历程是单分子亲核取代反应（SN1），反应速率取决于烷化剂浓度，选择性较好、毒性较脂肪氮芥小。 盐酸氮芥 化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐。 盐酸氮芥 氮甲 Formylmerphalan 又名甲酰溶肉瘤素 氮甲 课堂活动 根据溶肉瘤素（美法伦）的结构，分析如何使用化学 方法将溶肉瘤素与甲酰溶肉瘤素相区别。 环磷酰胺 Cyclophosphamide 环磷酰胺 实例分析 拓展提高 乙撑亚胺类 氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷化作用的，因而在此基础上合成了一系列乙撑亚胺的衍生物，并在氮原子上引入吸电子基，降低乙撑亚胺基团的反应活性，以降低毒性。 噻替哌 Thiotepa 化学名：1，1′，1〞-硫次瞵基三氮丙啶 。 噻替哌 甲磺酸酯及多元醇类 甲磺酸酯及多元醇类是一类非氮芥类烷化剂。 磺酸酯基具很强的烷化活性，其中活性最强的是白消安。 临床上应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，如二溴甘露醇（Dibromomannitol,DSM）和二溴卫矛醇(Dibromodulilol,DBD17)，在体内都脱去溴化氢，形成双环氧化物而起作用。 典型药物 化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯。 又名马利兰。 白消安 亚硝基脲类 亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱的抗肿瘤活性。 典型药物 化学名：1，3-双（α -氯乙基）-1-亚硝基脲。 又名卡氮芥，简称BCNU。 卡莫司汀 拓展提高 烷化剂的构效关系 (1)脂肪氮芥和芳香氮芥 第二节抗 代 谢 药 物 类型 常用的抗代谢药物结构类型有 嘧啶类 嘌呤类 叶酸拮抗物 嘧啶类 嘧啶类抗代谢物主要有：