医学遗传学线粒体遗传病--培训课件.ppt

这是指mtDNA分子中与蛋白质翻译有关的rRNA基因和tRNA基因的突变，比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征(癫痫伴碎红纤维病) (MIM 545000)。 2. 蛋白质生物合成基因突变 第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病 一、线粒体DNA的突变类型 (一) 碱基突变 1. 错义突变 MERRF综合征 MERRF综合征是一种罕见的、杂质性的母系遗传病。 典型为8344 bp突变，即8344A→G，导致tRNALys改变，影响了线粒体蛋白质的整体合成水平。 8344 bp MERRF (Myoclonus epilepsy with ragged-red-fiber) MERRF综合征 临床症状 骨骼肌活检可见 RRF 伴有失控的肌阵挛性癫痫(周期性抽搐)。 多见于儿童，有家族史。小脑共济失调、肌细胞减少、轻度痴呆、耳聋、脊神经退化等。 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。 第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病 一、线粒体DNA的突变类型 2. 蛋白质生物合成基因突变 (一) 碱基突变 1. 错义突变 (二) 缺失、插入突变 KSS 综合征多为 mt DNA 缺失 KSS综合征 临床症状 患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导功能障碍，痴呆和糖尿病。具前一症状时，称为CPEO，发展成为后一症状时，即称为KSS。 患者眼外肌慢性进行性瘫痪 第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病 一、线粒体DNA的突变类型 2. 蛋白质生物合成基因突变 (一) 碱基突变 1. 错义突变： (二) 缺失、插入突变 (三) mtDNA拷贝数目突变 Leber遗传性视神经病(LHON) MERRF综合征 KSS 综合征 这类突变较少 1、mtDNA的结构特点与遗传特征是什么？ 2、mtDNA突变的主要类型有哪些？ 3、基本概念： 母系遗传、复制分离、异质性、阈值效应 作业与思考题 * 线粒体意思是“类似线状的颗粒”(thread-like granule)，并很快被大家所接受。 * 1894年 Altmann 光镜 生命小体 (bioblast) * Cytochrome细胞色素 * 光镜下:线状、粒状、短杆状、 圆形、哑铃形、星形、 分枝状、环状等。 除成熟的红细胞外每一个细胞内均有数量不等的线粒体。 * * * 第五章 线粒体遗传病 1894年，首次发现 1897年，正式命名为线粒体(mitochondria) 1894年，首次发现 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列—剑桥序列 1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病 1988年，首次报道mtDNA突变 1894年，首次发现 1897年，正式命名为线粒体 (mitochondria) 第一节 mtDNA的结构特点和遗传特征 一、mtDNA的结构特点 线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。 人mtDNA是一个长为16,569 bp裸露的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。 D-loop 一、mtDNA的结构特点 mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000 bp左右。 D环区包括mtDNA重链复制起始点、重轻链转录的启动子、保守序列。 D-loop 一、mtDNA的结构特点 人类的mtDNA编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。 一、mtDNA的结构特点 H链 L链 多肽链 12种 1种 rRNA 2种 tRNA 14种 8种 数目： 不同类型细胞中差异较大。 哺乳动物: 肝细胞中2000个左右 肾细胞中300个左右 精子中25个左右 一、mtDNA的结构特点 ● 每个细胞中含有数百个线粒体，每个线粒体内 含有2～10个拷贝的mtDNA分子。 mtDNA与nDNA的比较 1. mtDNA复制具有半自主性 二、