兴奋收缩耦联、心肌变力性调节及心衰-10-2.ppt

一.兴奋－收缩偶联 兴奋是膜上的电变化（动作电位），而收缩是肌纤维内部收缩蛋白的变化。由肌膜上的电变化变成肌丝滑行的收缩过程，称为兴奋-收缩耦联。 兴奋—收缩耦联主要包括三个主要步骤：① 电兴奋通过横管系统传入；② 三联管结构处的信息传递；③ 肌浆网（即纵管系统）对Ca2+ 释放和回摄。 在肌浆网膜上的钙泵主动转运下，逆浓度差将肌浆内的Ca2+转运到肌浆网中，使肌浆中Ca2+浓度降低，与肌钙蛋白结合的Ca2+发生解离，肌动(纤)蛋白和肌球(凝)蛋白横桥的相互作用被抑制，引起肌肉舒张。 钙诱导肌质网释放钙和钙瞬变 在心肌T管膜上的L型Ca2+通道内口和接头肌质网（JSR）上的钙释放通道（ryanodine受体，RYR）十分靠近，经L型Ca2+通道内流的Ca2+触发RYR释放肌质网内的Ca2+ ，称为钙诱导钙释放（calcium-induced calcium release, CICR）。 反向Na+ / Ca2+交换进入的Ca2+也参与触发肌质网内贮存钙的释放，所以心肌细胞收缩依赖于细胞外Ca2+的内流，心肌细胞兴奋-收缩耦联的特点是由Ca2+内流触发肌质网释放钙。 钙瞬变 在兴奋-收缩耦联中，细胞内Ca2+浓度升高的时间很短暂，胞内游离Ca2+浓度很快回降至正常， Ca2+浓度的这种变化称为钙瞬变（calcium transient） ，心肌细胞的收缩由钙瞬变引起，钙瞬变的幅值越大，心肌细胞的收缩强度也越大。 形成钙瞬变升支的Ca2+增量中，经L-型钙通道和反向Na+ /Ca2+交换内流的Ca2+约占10%~20%， 80%~90%是肌质网释放的。胞质内Ca2+浓度升高并与肌钙蛋白结合后， Ca2+很快被解离、运走，胞质内的Ca2+浓度很快降低,形成钙瞬变降支。 降低胞质内Ca2+浓度有四条途径： ①肌质网膜上的钙泵摄取的Ca2+约占胞内Ca2+的90%； ②细胞膜上的钠-钙交换体（NCX） 将胞质中的Ca2+与细胞外的Na+进行交换，增加Na+跨膜梯度的因素都会加快NCX的运转，使细胞内钙浓度降低； ③细胞膜上存在钙泵 将胞质中的Ca2+泵出细胞外； ④部分钙进入线粒体。 心肌细胞的收缩、舒张依赖于胞质内Ca2+的浓度 在一定范围内， Ca2+浓度越高， Ca2+ -TnC(肌钙蛋白C)形成的量多，肌动蛋白结合粗丝的横桥数也越多，收缩力越强。钙瞬变的幅值和心肌细胞收缩强度也大。通常情况下，心肌胞质内的Ca2+浓度仅能使约1/2的TnC与Ca2+结合，所以心肌细胞具有很大的收缩储备。 β受体兴奋，使细胞外Ca2+经L型Ca2+通道内流， 肌动蛋白与粗丝横桥结合增多，同时横桥周期加快，心肌的收缩速度加快，收缩力量增强，表现为正性变力作用。 β受体兴奋还促进受磷蛋白的磷酸化，加速游离Ca2+的摄取，加快胞内Ca2+浓度的降低，同时促进TnI的磷酸化，加快Ca2+ -TnC的解离速率，所以心肌的舒张速率也明显加快。由于摄取Ca2+是一个耗能的过程，所以在心力衰竭和心肌供血不足时,往往出现心脏的舒张功能受损。 肌肉收缩及舒张中的变化 收缩中的变化 （1）除极沿着T管系统向细胞内扩散。 （2）肌质网的终末池释放Ca2+ ， Ca2+浓度升高。 （3） Ca2+与肌钙蛋白结合，使肌动蛋白与肌球蛋白结合的部位暴露。 （4）肌动蛋白与肌球蛋白（横桥）结合，细丝向粗丝方向滑行，肌肉缩短。 舒张中的变化 （1）Ca2+被泵入肌浆网 （2） Ca2+从肌钙蛋白中释放 （3）肌动与肌凝蛋白之间的相互作用被抑制（两者解离） PKA磷酸化L-钙通道蛋白，ryanodine受体 PKA使受磷蛋白磷酸化解除对SR钙泵的抑制，即提高SR钙泵摄取Ca2+的速率， PKA又使肌钙蛋白C（troponin）磷酸化，使其对Ca2+的敏感性下降，有利于心肌舒张。 钙内流的机制 二.心肌变力性调节 被PKA磷酸化的心肌功能蛋白有L型-钙通道蛋白、受磷蛋白、肌钙蛋白I、肌钙蛋白C、ryanodine受体和肌球蛋白轻链。 钙通道、 ryanodine受体和肌球蛋白轻链的磷酸化可增强收缩功能。 受磷蛋白的磷酸化解除了它对SR钙泵的抑制；提高了SR钙泵摄取Ca2+的速率，肌钙蛋白C的磷酸化可使其对Ca2+的敏感性下降，两者加速钙瞬变降支的速率，可增强心肌的舒张功能。 3. 增加细胞内Ca2+ 　BAYK8644、YC-170、H160/51等Ca2+促进剂直接与DHPR的α1亚单位上的特定位点结合，使钙通道开放概率增加， Ca2+瞬变幅度增加，心肌收缩加强。 Ca2+激动剂BAYy5959对心脏有选择性作用 。 4.激动反向Na/Ca交换 血管紧张素Ⅱ、内皮素Ⅰ、β1受体激动剂、E-4031等对心