新药设计与开发的基本途径和方法2先导化合物的发现.ppt

第四章 新药设计与开发的基本途径和方法 内 容 引言 Introduction 先导化合物的发现 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization Lead discovery 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物 药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运及筛选发现的先导物 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物 天然生物活性物质作为先导物 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，为新型结构的倍半萜过氧化物， 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。口服活性低，溶解小，复发率高。 后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯， 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。 屠呦呦获2011年拉斯克奖获奖理由是发现青蒿素 2011年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家屠呦呦获得其中的临床医学奖。 获奖理由是“因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。” 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇 天然生物活性物质作为先导物 Lead discovery 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物 药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运及筛选发现的先导物 以生物化学为基础发现先导物 以生物大分子或复合物为靶点 酶：酶抑制剂 受体：激动剂、拮抗剂 离子通道：阻断剂、开放剂 核酸：反义药物 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发 H2受体拮抗剂类抗溃疡药 选定靶点－组胺H2受体，胃壁细胞中存在刺激胃酸分泌的组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物，得到拮抗H2受体的抗胃溃疡新药 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化 发现 组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 抗组胺药物 有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 H1和H2受体 人们猜想： 存在组胺受体的两个亚型 H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关 开始研究H2受体拮抗剂 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始 H2受体拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡 第一个H2受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲，得到咪丁硫脲 拮抗作用较Nα-胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效 动态构效分析方法 咪丁硫脲的构效分析 组胺 [1，4]互变异构体（近80%） 阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 阳离子(分子数为40%) [1，4]互变异构体最少 甲硫咪脲证实了设想 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍 活性和安全性 都达到临床试验的要求 得到西咪替丁 用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求 西咪替丁的发现历程 项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。” 派杰 （西咪替丁研究负责人） 西咪替丁在商业上的成功 上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物 1988年的诺贝尔生理医学奖 传统的筛选方法 西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！ 如全部合成，需一千八百万化学家工作四年 合理药物设计 Rational Drug Design 在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构 雷尼替丁的发现 Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究 开发公司的 me-too H2受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能成功 其它H2受体拮抗剂 H2受体拮抗剂的构效关系 Lead discovery 天然生物活