药理学22肾素-血管紧张素系统药物.pptVIP

肾素-血管紧张素系统 药物 肾素-血管紧张素系统的功能 RAS 的功能主要通过Ang Ⅱ实现 Ang Ⅱ对多种器官组织功能有重要影响 作用于RAS的药物 1 ACE 抑制药 AT1受体阻断药 血管紧张素转化酶抑制药 Captopril是第一个口服有效，用于临床的ACE 抑制药。自81年用于临床以来，ACE抑制药已成为临床治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物。 一、化学结构与分类 含有与Zn2+结合的巯基（SH）：卡托普利 含有与Zn2+结合的羧基（COO-）?： 依那普利、雷米普利 含有与Zn2+结合的次磷酸基（POO-）： 福辛普利含羧基及次磷酸基的ACE抑制药与Zn结合牢固，作用强、持久 二、药理作用 1.抑制ACE酶：阻止Angп的生成及其作用：取消Angп收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压的作用→外周阻力↓、醛固酮↓。 2.抑制ACE酶：阻止心血管病理性重构。 3.抑制ACE酶：保存缓激肽的活性：缓激肽能激活B2受体→激活磷脂酶→IP3→激活NO合酶→NO。IP3、NO可舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。 ４.保护内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用： ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。 AngⅡ加速动脉粥样硬化病变进程。ACE抑制药能延缓其动脉粥样硬化病变的进程。作用可能与其降低LDL的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关 ５. 抗心肌缺血与心肌保护作用： 动物实验， 可能与激肽B2受体有关。 ６. 对胰岛素敏感性的影响： 此作用与AngⅡ无关，推测可能与缓激肽，因氯沙坦、依沙普利无此作用。 三、临床应用 1.高血压： 可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。 多数ACE抑制药的作用维持时间较长，一般只需一日服药一次。24小时动态血压检测资料表明，多数ACE抑制药能平稳降压。 降压时的特点 1.在降压时不引起反射性心率增快; 2.直立性低血压也少见; 3.不出现水钠潴留现象； 4.不易产生耐药性; 尽管不同的ACE抑制药，作用强度、降压作用出现的快慢、作用维持时间可不同，但多数ACE抑制药的作用维持时间较长，能平稳降压。 【临床应用】 2.充血性心力衰竭：卡托普利用于充血性心力衰竭是有效和安全的治疗药物，能降低充血性心力衰竭病人的死亡率。 SAVE（1992）即生存与心室扩大试验。无症状而射血分数≤40%的CHF患者，在心肌梗死3~16天后随机分为给卡托普利组（1115例）和对照组(1116例)，随访42个月。结果：对照组病死率25%，卡托普利组为20%，降低约19%。卡托普利组的再住院率减少22%。能达到降低病死率这一治疗的最终目标。能逆转左室肥厚、抑制心血管的“重构”，改善心功能，增加心输出量。 抑制和逆转心血管重构的药效学观察 长期用药能抑制和逆转心血管重构，减轻左室重量，改善心肌硬度及心脏的收缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量；降低动脉壁中层的厚度，从而增加动脉的顺应性和改善组织的血流动力学。 ACE抑制药 治疗CHF的临床应用与评价 ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用于CHF 的治疗，常与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF 的基础药物。 ACE抑制药 治疗心衰的机制: 小结 与其他扩管药相同之处是: 扩张血管, 改善血流动力学 降低心脏前后负荷, 改善心功能.  不同之处: 防止或 逆 转心肌肥厚和心室重构, 降低死亡率 久用仍有效 抗Ang II 促生长作用, 增强缓激肽的抗生长作用 【临床应用】 3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有保护作用，能减轻缺血-再灌注损伤和由此引起的心律失常。心肌梗死病人在心肌梗死后早期应用卡托普利，能改善心功能和降低死亡率。 【临床应用】 4.治疗糖尿病性肾病和其他肾病： 其保护肾脏的作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。此作用也与缓激肽有关。 四、不良反应 1.首剂低血压：以卡托普利为例，3.3%的病人首次服用5mg后动脉压降低30%以上。 2.咳嗽：与缓激肽在肺内堆积有关。 3.高血钾： 4.低血糖：与增强胰岛素的敏感性有关。 【不良反应】 5.肾功能损伤：ACEI可舒张肾出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后可消失。