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第19章经皮给药制剂;19.1概述;1981年 第一个经皮给药系统上市 11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁和利多卡因 40－50种正进行评价、试验 ;①可避免口服给药可能发生的肝脏首过作用及胃肠道因素的干扰和破坏； ②维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，减少毒副作用； ③延长作用时间，减少给药次数； ④使用方便，可随时中断或恢复治疗，提高病人顺应性，更适合于不宜口服的病人； ⑤个体差异小。　　; 由于皮肤屏障的作用，通常只适于药效强的药物； 对皮肤可能有刺激性、过敏性等； TDDS的生产工艺和条件也较复杂。 ;19.1.2 经皮吸收制剂的组成与分类;1. 膜控释型;2．骨架扩散型;3． 黏胶分散型;19.1.3 药物经皮吸收过程;;药物通过皮肤的途径;2．药物在皮肤内的转运;19.1.4 影响药物经皮吸收的因素;2．给药系统的理化性质 ;3．生理因素的影响;19.2 促进药物经皮吸收的方法;理想的渗透促进剂： ①对皮肤及机体没有药理作用、无毒、无刺激性、无过敏性；②使用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的功能；③不会引起体内水分和营养物质通过皮肤损失；④不与药物及其它附加剂发生作用；⑤无臭、无色。;;;吸收促进剂一览表;脂肪酸及其酯;萜烯类;氨基酸及其酯;19.2.3 物理方法;微粉超音速;无针头注射系统;微针;19.2.3 物理方法;影响离子导入有效性的因素 ;;19.2.4 微粒载体;19.3 药物经皮渗透的研究方法;（1）立式扩散池 ;（2）水平式扩散池 ;2．皮肤模型;皮肤的选择 人 常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤 小鼠 豚鼠 羊 兔 马 猫 狗 猴 乳猪 人 黑猩猩 无毛小鼠、大鼠 猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更好的一致性。 ;3．扩散介质;4．温度控制;5．体外经皮渗透实验;（2）数据收集及结果处理;;;;;19.3.2 体内经皮吸收的研究方法;19.4 经皮吸收制剂的制备;2．控释膜材料;3．压敏胶 压敏胶（Pressure sensitive adhesive，PSA）是压敏性胶黏剂的简称，系指在轻微压力下即可实现粘贴，同时又容易剥离的一类胶黏材料。 PSA是TDDS的关键材料， PSA使给药系统与皮肤紧密贴合，又作为药物的贮库或载体材料，调节药物的释放速度。 作为药用压敏胶材料，应适合用于柔软、伸缩性强以及多皱褶的皮肤表面，应无刺激性、无致敏性，与药物相容，具防水性能等。;（1）聚异丁烯类压敏胶 有各种聚合度的产品，从无色透明、分子量只有几万的粘稠液体到分子量高达几百万的浅色透明弹性体。 它们能溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烃类溶剂中，不溶于水和醇等极性溶剂。 性质稳定，耐氧和耐水性很好，对植物油有较强的耐受性。 对极性基材的粘性弱，可以加入树脂或其它增粘剂予力以克服。; 聚异丁烯类压敏胶的粘性与分子量、交联度与卷曲程度有关。 低分子量的聚异丁烯是粘稠流体，在压敏胶中主要起增粘及改善胶粘层的柔软性的作用，改善胶粘层的柔软性和韧性。 高分子的聚异丁烯为弹性固体，可增加压敏胶剥离强度和内聚力。 ;聚异丁烯类压敏胶常用不同分子量的聚合物配合，加入适当的增粘剂、增塑剂和填充剂组成，使用时以适当溶剂溶解涂布。; （2）丙烯酸酯类压敏胶 常用的单体有2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等。采用不同的单体和各单体间的配比，可以改变玻璃化温度； 增加共聚物中酯的侧链碳原子数，可提高聚合物的无序程度，降低结晶度和玻璃化温度，增加粘性，改善压敏胶的柔软性和抗剪強度。 丙烯酸类压敏胶具有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，长期存放对压敏性没有明显影响。该类压敏胶适合极性基材和皮肤的透气和透湿性较好。　;（3）聚硅氧烷压敏胶 聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应而成。增加硅树脂比例，制得的压敏胶粘性较低，化学稳定性提高。增加聚二甲基硅氧烷的比例，使压敏胶的粘着力提高，而且比较柔软。压敏胶中硅树脂所占的比例大，则粘性较低，但易于干燥，一般重量百分比为50%～70％。 聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基材表面的涂布。水分及空气容易渗透。聚硅氧烷压敏胶具有优异的生物性能， 如无毒、无过敏性、生物相容、对许多药物有良好的渗透性等。 ; 4．其它材料 （1）背衬材料： 背衬材料起支持药库或压敏胶的作用，通常为厚度0.1mm～0.3mm的薄膜，对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等应有较好的阻隔作用，且有一定强度。 常用由铝箔、聚乙烯（或聚丙烯）等膜材复合而成的多层??合铝箔。 （2）防粘材料： 主要用于保护T