慢性肾功能衰竭同型半胱氨酸发病机理治疗论文.docVIP

　　慢性肾功能衰竭同型半胱氨酸发病机理治疗论文 【摘要】高同型半胱氨酸（Hcy）血症已成为心血管疾病高发的独立危险因素 之一，在慢性肾功能衰竭（CRF）患者中发生率高。Hcy通过内皮毒素作用、刺激血 管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响 体内转甲基化反应等引发心血管事件。补充大剂量叶酸、B族维生素、采用充分高 效透析及肾移植是治疗CRF患者伴Hcy血症的有效措施。 在慢性肾功能衰竭患者中，心血管疾病（CVD）的发生率较普通人群高10-20倍 ，是常见的并发症和主要死因之一1。终末期肾衰(ESRD)患者CVD的高发原因仅用 一些传统的危险因素如：高血压、贫血、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、继发性甲 状旁腺功能亢进等是很难完全解释，现已发现还存在另一些非传统致病因素，如高 同型半胱氨酸（Hcy）血症等2。CRF患者普遍存在高Hcy血症，其发生率是正常人 的33倍3，血浆Hcy每增加1μmol/L.freelmol的Hcy，其中大部分在细胞内分解代谢，只 有约1.5mmol的Hcy释放到血浆中，通过肾脏的摄取和代谢，血浆中70%的Hcy得到 清除。另外，Hcy代谢有关的酶如胱硫醚β合成酶、甲基转移酶、MTHFR等均存在于 肾组织内。肾功能受损时，这些酶缺乏或活性丧失均可导致代谢通道受阻，致血中 Hcy累积3。肾功能是一项决定血循环中Hcy含量的重要指标，血肌酐值并不能精 确的反映肾功能衰竭的真实程度，但有研究4表明，Hcy水平甚至比血肌酐水平更 能反映肾功能的程度。Hcy与年龄正相关，而肾功能与年龄负相关。 3．同型半胱氨酸毒性的可能机制 3.1氧化和亚硝化反应产生内皮毒素作用 研究显示Hcy能发生氧化而形成同源二聚体结构或混合性二硫化物，产生羟自 由基、过氧化氢等氧自由基，促使脂质过氧化发生；引起蛋白质损伤，酶、受体功 能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。一氧化氮合成酶受 到抑制，内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）产生减少，生物活性下降，使内皮依赖 性血管扩张作用严重受损。内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位 点。改变内皮细胞基因表达5，诱导细胞凋亡。 3.2刺激血管、心肌平滑肌细胞增生 Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖6。在体外实验中，Hcy诱导血管平滑肌 细胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌胶原，促进氧自由基生成，并通过信号传导 方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能，导致动脉舒张功能障碍。 实验7发现体外培养的SD乳鼠心肌细胞经Hcy刺激后，细胞DNA合成和细胞蛋 白质含量均明显增加，并呈剂量与时间依赖性。说明Hcy还有促进心肌细胞增殖的 作用。心肌细胞增殖至心肌肥大，可致心功能衰竭和恶性心律失常，为致死的重要 危险因素。 3.3促使心肌细胞钙超载 心肌细胞内钙稳定是维持心肌细胞正常功能和代谢的基础条件。心肌细胞钙超 载可引起心肌缺血、心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤以及心肌细胞增殖等病理变化 6。有研究7发现在培养的大鼠心肌细胞上观察到Hcy以剂量依赖方式增加心肌 细胞［Ca2+］，提示Hcy能促进心肌细胞内钙离子浓度的升高。 3.4酰化反应参与血栓、动脉粥样硬化形成 Hcy在甲硫氨酰-tRNA合成酶的催化下能形成Hcy-AMP，Hcy-AMP在酶的作用下能 发生分解形成具有环硫酯结构的Hcythiolactone。该反应为Hcy的活化形式，可促 使血小板聚集，并可与载脂蛋白B形成致密的复合物，这种复合物易被血管壁巨噬 细胞吞噬，引起血管壁脂肪堆积，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维 结构，促进斑块钙化，参与动脉粥样硬化形成6。Hcy还促进血栓调节因子的表达 ，激活蛋白C和凝血因子，血小板内前列腺素合成增加，使小动脉血管易于栓塞。 3.5干扰谷胱甘肽合成 谷胱甘肽是一种重要的的抗氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化或其它损害 ，并能维持维生素E的还原状态；另外，谷胱甘肽与一氧化氮相互作用，对血管产 生保护作用。Hcy干扰谷胱甘肽的合成5，抑制谷胱甘肽过氧化酶的活性，抑制活 性氧介质的清除，对机体造成危害。 3.6影响体内转甲基化反应 Hcy浓度的升高可导致S腺苷Hcy（AdoHcy）水解速度降低，引起AdoHcy蓄积， 从而潜在性地抑制体内的转甲基反应8。如核酸（DNA和RNA）、蛋白质、髓磷脂 、多糖、胆碱和儿茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育、分化， 这可能是Hcy致病的关键因素。研究9显示在高Hcy血症的慢性肾衰竭患者红细胞 膜表面蛋白质的甲基化水平显著较正常人群低。 4．慢性肾功能衰竭合并高Hcy血症 血浆Hcy浓度与肾小球滤过率（GFR）呈显著负相关，与血浆肌酐浓度呈显著正 相关4。有研究发现5，普通人群平均年龄＞65y时，Hcy值大