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2 羟戊基苯甲酸钾
I期临床试验进行中。
知识产权: 已经申请国内国际化合物专利,中国、俄罗斯和韩国已经获得专利授, 欧洲、美国、日本、巴西、加拿大、印度、印尼和以色列专利正在实审阶段。
中国 Z7(2006.3.1)
俄罗斯2305092(2007.4.13)
韩国756470 (2004.12.17)
转让方式:国内市场已转让,现寻求国际技术转让
研究背景:
脑血管疾病(脑卒中)为脑血管阻塞或破裂引起脑部血流受阻所致病症,分缺血性脑卒中和出血性脑卒中。据报道我国城镇和乡村人群抽样调查结果表明,年发病率分别为219/10万和185/10万,死亡率为116/10万和141.8/10万,且趋年轻化。我国每年新发脑卒中病人约150~200万人,其中缺血性脑卒中约占脑卒中病例的60~80%。1992年我国城乡人口死亡原因中,脑卒中均排在第二位,占死亡总人数的21.13%和16.18%。北京地区缺血性脑卒中的比例1999年达81.6%。我国死于脑血管病多于死于心脏病及癌症,位于三大死因之首。脑卒中不但以高发病率、高死亡率、高致残率危害人民健康,而且在存活下来的占80%的中风患者中,仅有10%左右能完全恢复正常功能,绝大多数患者都留有偏瘫,失语等后遗症,从而对社会及家庭造成极严重的负担。其它国家的状况也大致相似。因此对脑血管病的防治为全社会所关注。各国药物学家和医疗专家及各方力量(政府、社会团体)将研发防治脑血管病的药物视为迫切使命,但国内外尚无理想的治疗药物。
我们在前期研究抗轻、中度急性缺血性脑卒中新药消旋3-正丁基苯酞(dl-NBP,商品名“恩必普”)基础上,利用前药原理深入研发出具有自主知识产权的前药消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾(dl-PHPB)原料药、片剂和冻干剂,以克服丁苯酞存在的不足,增加治疗急性缺血性脑血管病药物的新品种、扩大适应症,适用于从轻度至重度急性缺血性脑血管病患者的治疗。
dl-PHPB为原研发品种,是针对dl-NBP的不足(油状化合物,制备工艺困难,给药途径的局限性,专利保护不完全等)而设计发明的,在理化性质的等方面有极大的改进(水溶性极好,制备工艺简单,专利保护完全等)。dl-PHPB可作为冻干粉针剂,为临床病人急救提供新的治疗途径和赢得宝贵的时间。同时临床前药代动力学研究显示dl-PHPB无论静脉或口服在体内均能迅速和完全地转化为dl-NBP。口服dl-PHPB后,体内dl-NBP的相对生物利用度较直接口服dl-NBP明显提高(大鼠提高40%,犬提高100%)。表明dl-PHPB较dl-NBP口服的吸收利用有较大的改善。
因此,dl-PHPB无论在制备工艺,化学性质,制剂,口服生物利用度和专利保护上均优于dl-NBP。药理毒理研究证明dl-PHPB与dl-NBP相比是一个安全、有效、可控的治疗急性缺血性脑血管病药物,具有良好的应用前景。
研究进度:
一、药学研究:
1 化学合成:
采用已成熟的并已达工业化水平的消旋丁基苯酞(dl-NBP)终产品PHPB的合成及纯化在实验室中可达0.5~1.0Kg水平,收率高、重复性好、产品质量可控,所含杂质已确证。整个合成过程中设备投入不多,可自制或购买,无特殊要求;所需原材料、试剂、溶剂价廉易得,整体成本较低。整个工艺流程简捷、方便、安全,三废较少且易于处理。对多批中试样品进行质量研究,在此基础上建立了质量标准,此标准能对产品生产过程进行良好控制和成品质量控制。根据本品合成工艺中可能带入的杂质和本品的自身稳定性,建立了本品的有关物质检测方法,达到对本品纯度进行严格控制的目的;根据本品合成工艺用到的有机溶剂,建立了残留溶剂的测定方法,达到有效控制残留溶剂的目的;多批产品的数据积累结果表明产品的质量是可控的。稳定性试验结果说明本品符合运输、存储和使用过程中的要求。药品质量标准建立与工艺、质量研究、稳定性研究具有相关性。本品能够达到工艺稳定、质量可控的目的。PHPB为化学合成原料药,属缺血性的神经保护剂。原料药可制成冻干粉针剂和片剂。冻干粉针剂适用于急性缺血性脑;片剂适用于急性缺血性脑。dl-PHPB的抗脑缺血及相关的药效学作用与dl-NBP相同,且证实静脉和口服给药后都具有肯定的药效学作用。dl-PHPB不仅能明显减小急性缺血性脑损伤的脑梗塞体积,抑制脑水肿形成,增加脑血流量,抑制血小板聚集和血栓形成;保护神经细胞线粒体功能,改善能量代谢和抑制凋亡的发生。还能显著延长缺血性脑损伤大鼠的生存期,且优于阳性对照药MK-801。临床前药效学研究证实dl-PHPB在大鼠静脉和口服给药的有效剂量分别为3.9mg/kg和39mg/kg。
2 一般药理:
dl-PHPB一般药理学评价,给药评价呼吸系统和中枢神经系统(CNS)的效应犬心血管系统的效应d
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